Manifestazioni cliniche della malattia mitocondriale: Una panoramica

Le malattie mitocondriali sono eterogenee e sfaccettate e possono presentarsi a qualsiasi età. Le caratteristiche cliniche possono variare da uno squilibrio metabolico acuto potenzialmente letale a crisi intermittenti o episodiche con recupero parziale a un declino o regressione progressiva del neurosviluppo più graduale.

Il coinvolgimento degli organi può essere isolato, ma spesso si evolve in malattia multisistemica. Comprendere le caratteristiche generali della malattia mitocondriale pediatrica e ad esordio adulto e alcune manifestazioni cliniche tipiche può consentire ai medici di famiglia di servire meglio i loro pazienti.

Caratteristiche generali della malattia pediatrica e ad esordio adulto
La malattia mitocondriale infantile è in genere più grave della malattia ad esordio adulto e comprende disfunzione neurologica, cardiaca e epatica progressiva. Nella malattia mitocondriale pediatrica, può essere presente un ampio spettro di risultati, tra cui letargia, ipotonia, incapacità di prosperare, convulsioni, cardiomiopatia, sordità, cecità, disturbi del movimento e acidosi lattica.

L’indice di sospetto dei medici deve rimanere alto quando questi sintomi sono presenti. Il rinvio a un centro di assistenza terziaria per la valutazione di una possibile malattia mitocondriale può provenire da tutti i livelli di assistenza sanitaria e includere professionisti familiari, pediatri o subspecialisti di genetica medica, neurologia, cardiologia, endocrinologia o sviluppo infantile e infantile.

Una storia familiare di malattia può puntare verso la malattia mitocondriale ereditata dalla madre, ma la manifestazione della malattia può variare enormemente tra i membri della famiglia. La diagnosi è spesso difficile e diversi algoritmi sono stati proposti specificamente per caratterizzare i sintomi che possono essere più prominenti nei bambini.

La malattia mitocondriale ad esordio adulto si presenta spesso in modi più sottili. La malattia può manifestarsi per la prima volta in età adulta o può essere riconosciuta per la prima volta in età adulta dopo una storia di sintomi risalenti all’infanzia. La malattia mitocondriale ad esordio adulto è tipicamente un disturbo multisistemico progressivo.

Anche in pazienti che presentano sintomi principalmente in un sistema di organi (come la miopatia), vi è spesso evidenza di coinvolgimento multisistemico all’esame fisico e alla valutazione di laboratorio. Anche se gli adulti con malattia mitocondriale possono presentare con i risultati che sono caratteristici di una sindrome tipica, più comunemente non lo fanno.

La malattia mitocondriale deve essere presa in considerazione quando sono presenti le manifestazioni cliniche caratteristiche descritte di seguito e queste sono accompagnate da una o più delle seguenti: (a) coinvolgimento di sistemi di organi multipli e/o (b) gravità insolita (cioè, esordio precoce con progressione nel tempo) e/o (c) modello di ereditarietà materna.

Manifestazioni cliniche
La malattia mitocondriale è stata descritta per la prima volta nel contesto di pazienti che presentavano costellazioni riconoscibili di caratteristiche cliniche che sono state successivamente dimostrate correlate a difetti genetici che influenzano la funzione mitocondriale. Un elenco parziale di queste sindromi appare nella tabella di accompagnamento. Va notato, tuttavia, che la maggior parte dei pazienti con malattia mitocondriale non presenti con queste facilmente riconoscibili caratteristiche e, quindi, i medici devono avere un alto indice di sospetto quando si considera la possibilità di disfunzione mitocondriale in pazienti con non sindromica presentazioni, in particolare quelli che coinvolgono i seguenti sistemi.

Sistema nervoso centrale / sistema nervoso periferico
Le manifestazioni pediatriche caratteristiche della malattia mitocondriale includono ritardo dello sviluppo o regressione, convulsioni e disturbi del movimento. Le manifestazioni caratteristiche dell’adulto comprendono episodi di ictus o ictus. La neuropatia periferica, che può essere sintomatica o rilevata solo all’esame fisico o attraverso studi di conduzione nervosa, è anche una manifestazione frequente di malattie mitocondriali.

Sistema visivo e sistema uditivo
La sordità neurosensoriale (in particolare quando l’esordio è precoce) è una manifestazione comune di disturbi mitocondriali attribuibili a disfunzione cocleare in combinazione con disfunzione del nervo cranico VIII. Poiché i muscoli oculari hanno la più alta densità di mitocondri per cellula di qualsiasi tipo di muscolo e quindi utilizzano una grande quantità di adenosina trifosfato (ATP), le manifestazioni oftalmologiche della malattia mitocondriale sono comuni.

Le manifestazioni oculari comuni dovute al coinvolgimento del muscolo scheletrico includono oftalmoplegia esterna progressiva e ptosi come mostrato nella figura di accompagnamento. Le cellule retiniche possono essere colpite da retinopatia pigmentaria. Le cellule dello strato gangliare nervoso sono specificamente colpite da alcune malattie mitocondriali con conseguente perdita sequenziale indolore dell’acuità visiva seguita da atrofia ottica.

Sistema neuromuscolare
Le manifestazioni muscolari scheletriche sono tra le manifestazioni più comuni della malattia mitocondriale. I sintomi possono variare da intolleranza all’esercizio relativamente aspecifica o mialgia indotta dall’esercizio a atrofia muscolare o debolezza in una distribuzione prevalentemente prossimale. Tutti i sintomi sono esacerbati dallo stress infiammatorio, quindi i pazienti possono segnalare tempi di recupero prolungati dopo stress minori come malattia o anestetico generale.

Sistema cardiovascolare
Le manifestazioni della malattia cardiaca vanno dal blocco della conduzione cardiaca alla predisposizione all’aritmia o allo sviluppo della sindrome di Wolff-Parkinson-White. Forme più gravi sono associate a una cardiomiopatia metabolica, che può essere ipertrofica o dilatata.

Sistema gastrointestinale
Il tessuto muscolare liscio, il sistema nervoso autonomo e il plesso neurale enterale possono essere influenzati, portando a manifestazioni del tratto gastrointestinale, vale a dire quelle che coinvolgono disturbi della peristalsi.

Le manifestazioni tipiche includono lo svuotamento gastrico ritardato con nausea e vomito, stitichezza, diarrea e pseudo-ostruzione intestinale. Possono verificarsi anche malassorbimento di grasso e scarsa crescita a causa di insufficienza pancreatica esocrina.

Sistema endocrino
I disturbi endocrini possono presentarsi durante l’infanzia o possono svilupparsi nel tempo e presenti nell’età adulta. Può verificarsi diabete mellito con una fisiopatologia complessa. Anche se la disfunzione mitocondriale inibisce la secrezione di insulina stimolata dal glucosio, la maggior parte dei pazienti con diabete correlato alla malattia mitocondriale presenta un fenotipo di diabete di tipo 2.

Esempi di casi
I casi delle nostre cliniche pediatriche e per adulti dimostrano come alcuni pazienti con malattia mitocondriale presentino sintomi non specifici, mentre altri presentano sintomi di sindromi riconoscibili.

Encefalopatia necrotizzante subacuta (sindrome di Leigh)
La sindrome di Leigh è una delle manifestazioni pediatriche più gravi della malattia mitocondriale.
Il paziente V-2 nella famiglia A, la famiglia descritta altrove in questo numero tematico (vedi pedigree nella Figura 1 di “Primer on mitochondrial disease”), è nato a termine dopo una gravidanza insignificante.

Le prime preoccupazioni nella paziente V-2 sono state a 6 mesi di età, quando è stata vista incrociare gli occhi, specialmente quando è stanca. Era ipotonica e aveva ritardato le tappe dello sviluppo. Si è seduta a 8 mesi e non ha camminato fino a 2 anni.

Il suo discorso è stato ritardato e disartrico. Ptosi e oftalmoplegia sono state osservate a 21/2 anni di età. Le convulsioni sono iniziate a 21/2 anni con rigidità del braccio, poi gruppi di contrazioni facciali e debolezza del lato destro, poi incantesimi fissanti, spasmi agli occhi e cretini mioclonici. Mentre i risultati dell’ECG e dell’ecocardiogramma erano normali, la risonanza magnetica della testa ha mostrato aree progressive di iperintensità T2 anormale nei nuclei caudato e lentiforme e nel lobo frontale sinistro.

La spettroscopia a risonanza magnetica (MRS) ha mostrato picchi anomali di lattato intermittenti nel mesencefalo. Alla fine, il paziente aveva bisogno di un tubo di gastrostomia per la nutrizione e ha dovuto usare una sedia a rotelle a causa della progressiva debolezza. Le sue condizioni hanno continuato a peggiorare fino alla sua morte a 8 anni di età.

Cardiomiopatia e difetti di conduzione
I difetti cardiaci possono presentare caratteristiche della malattia mitocondriale sia negli adulti che nei bambini.
Una bambina è nata dopo una storia prenatale insignificante e la nascita. Tuttavia, i punteggi di Apgar erano bassi e richiedeva ventilazione alla nascita. È stata trovata per avere acidosi metabolica con un lattato elevato di 12 mmol / L (normale < 2.2), ed è stata diagnosticata come encefalopatica.

L’imaging cerebrale ha mostrato mielinizzazione ritardata ma nessuna anomalia corticale. C’è stata una persistente elevazione dei picchi di lattato nei gangli della base annotati sulla SIGNORA L’ecocardiogramma ha mostrato una marcata ipertrofia di tutte le pareti cardiache con ridotta frazione di eiezione.

Il giorno 9 di vita rimase encefalopatica senza sforzo respiratorio spontaneo e morì dopo il ritiro del supporto del ventilatore. La biopsia cardiaca ha mostrato una marcata carenza di complesso IV (citocromo c ossidasi) ereditata tramite una sindrome genetica autosomica recessiva.

Convulsioni
Le convulsioni possono essere una caratteristica presentante della malattia mitocondriale sia negli adulti che nei bambini. Quando presente, le convulsioni possono essere intrattabili e associate a una prognosi infausta.

Un bambino di 10 mesi presentava uno stato focale epilettico in associazione con un’infezione virale e una normale risonanza magnetica cerebrale. Il suo sviluppo era stato precedentemente normale, ma successivamente ha mostrato una regressione sia nelle capacità motorie grossolane che fini con ipotonia.

Ha avuto un successivo episodio di stato epilettico a 11 mesi di età in associazione con elevati enzimi epatici. A 27 mesi di età ha avuto il fallimento di prosperare e presentato con distensione addominale, ascite, ittero, bassa albumina sierica, e lattato elevato.

La risonanza magnetica cerebrale ha mostrato mielinizzazione ritardata con risultati di MR normali. La biopsia epatica ha rivelato cirrosi senza altri risultati specifici per una causa distinta. I test molecolari hanno identificato un disturbo autosomico recessivo in un gene (POLG) associato alla sindrome di Alpers, una condizione di progressivo deterioramento neurologico, convulsioni intrattabili e malattie del fegato.

Questo bambino ha continuato a deteriorarsi con l’aumentare della frequenza delle crisi nonostante gli anticonvulsivanti ed è morto a 3 anni di età.

Sintomi visivi
I sintomi visivi della malattia mitocondriale possono essere correlati a problemi con il nervo ottico, disfunzione retinica o movimento oculare.

Una donna di 34 anni è stata indagata da un oftalmologo per ptosi lieve ed è stata trovata per avere oftalmoplegia esterna progressiva cronica (CPEO). Ha riportato una storia di diplopia di 20 anni legata alla fatica. È stata indirizzata a un neurologo che ha notato una lieve debolezza nei suoi muscoli deltoidi, bicipiti e flessori del collo. Una biopsia muscolare ha rivelato una delezione nel DNA mitocondriale, confermando la diagnosi di CPEO mitocondriale.

Episodi di ictus e ictus
Gli episodi di ictus e ictus (necrosi ischemica del tessuto cerebrale che si verificano in assenza di occlusione vascolare) sono una caratteristica unica della malattia mitocondriale.

Un paziente stabile con ipoacusia neurosensoriale di lunga durata e diabete di tipo 2 ben controllato presentava acutamente ictus bilaterali che interessavano i gangli della base. C’era un modello di eredità materna per la sordità e il diabete.

Il genetista consulente ha riconosciuto l’associazione di diabete ereditario materno, sordità e episodi simili a ictus come caratteristica della sindrome di MELAS. I test diagnostici hanno confermato l’impressione clinica. Questo signore aveva diverse caratteristiche tipiche dell’ictus associato alla malattia mitocondriale:

• Età relativamente giovane (metà degli anni ‘ 40).
• Caratteristiche extraneurologiche della malattia mitocondriale (diabete, ipoacusia neurosensoriale).r• * Nessuna altra causa di ictus identificata (ad esempio, nessuna fonte di emboli cardiaci o aterosclerosi cerebrale).
• Presenza di un ictus in una regione del cervello che non è conforme alle regioni di distribuzione vascolare (infarto bilaterale dei gangli della base).

Mialgia da sforzo
La mialgia da sforzo è un sintomo comune della malattia mitocondriale, specialmente negli adulti.
Un uomo di 40 anni ha presentato mialgie exertional risalenti all’età di 14. Ha sperimentato la fatica con attività anche minori come camminare su una rampa di scale, in possesso di un appunti, e riempiendo una caffettiera con acqua.

La storia clinica ha rivelato diabete di tipo 2 e disfagia progressiva. Una biopsia muscolare eseguita al momento di una esofagomiotomia di Heller per la disfagia (causata da uno sfintere esofageo inferiore iperteso) ha rivelato un accumulo subsarcolemmale di mitocondri e fibre muscolari citocromo ossidasi negative, confermando la diagnosi di miopatia mitocondriale.
Conclusioni
Le malattie mitocondriali possono presentarsi a qualsiasi età e con sintomi in qualsiasi sistema di organi, incluso il sistema nervoso centrale, il sistema visivo e il sistema neuromuscolare. Le manifestazioni neurologiche includono encefalopatia, regressione cognitiva, convulsioni e neuropatia periferica.

Il coinvolgimento del muscolo scheletrico e cardiaco è frequente, mentre le manifestazioni del sistema endocrino includono comunemente il diabete mellito.

Il coinvolgimento multisistemico è un indizio per la diagnosi di possibili malattie mitocondriali in pazienti che presentano sintomi non specifici. Il rinvio a un centro di assistenza terziaria dovrebbe essere considerato quando un medico di famiglia, un pediatra o un subspecialista sospetta una malattia ereditaria materna.

Interessi concorrenti
Nessuno dichiarato.

Questo articolo è stato sottoposto a revisione paritaria.
Il dottor Mattman è consulente presso la Clinica Malattie Metaboliche per adulti con un particolare interesse nella cura dei pazienti con malattia mitocondriale. È anche assistente clinico presso il Dipartimento di Patologia e Medicina di Laboratorio presso UBC. Dr Sirrs è direttore medico della clinica malattie metaboliche per adulti a Vancouver General Hospital. È anche professore associato clinico nella Divisione di Endocrinologia presso UBC. Dr Mezei è un neurologo consulente presso la Clinica Malattie metaboliche per adulti e Unità Malattie neuromuscolari a Vancouver General Hospital, e un assistente clinico professore nella Divisione di Neurologia presso l’Università della British Columbia. La dottoressa Salvarinova-Zivkovic è un clinico nella divisione delle malattie biochimiche presso l’Ospedale pediatrico BC ed è un assistente clinico presso il Dipartimento di Pediatria dell’UBC. Dr Alfadhel è un compagno di formazione clinica nel servizio di malattia clinica biochimica presso l’ospedale dei bambini BC. Dr Lillquist è un pediatra nella divisione di malattie biochimiche presso l’Ospedale dei bambini BC e assistente clinico professore nel Dipartimento di Pediatria presso UBC.