Mantenere l’equilibrio: rigenerazione delle cellule dei capelli dell’orecchio interno
La dott. ssa Jennifer Stone, del Virginia Merrill Bloedel Hearing Research Center, dell’Università di Washington, discute la sua ultima ricerca che si concentra sulla rigenerazione vestibolare delle cellule dei capelli nei roditori.
L’orecchio interno dei mammiferi è un labirinto di strutture sensoriali incredibilmente intricate. La coclea, una cavità a forma di spirale, è una parte vitale del sistema uditivo e converte le vibrazioni (prodotte dalle onde sonore) in impulsi elettrici che comunicano al cervello attraverso il nervo uditivo.
Il sistema vestibolare, anch’esso parte dell’orecchio interno, è essenziale per mantenere l’orientamento spaziale e l’equilibrio. È composto da tre canali semicircolari, ognuno orientato su un piano diverso. All’interno di ogni canale, il fluido si muove in risposta al movimento della testa, innescando piccoli recettori vestibolari delle cellule ciliate che inviano segnali al cervello e agli occhi attraverso i neuroni innervatori delle cellule ciliate. Questo meccanismo dà ai mammiferi un senso di equilibrio e coordinazione. Le cellule ciliate vestibolari possono essere ulteriormente suddivise in due sottocategorie: tipo I e tipo II. Sebbene la conoscenza sia limitata, la ricerca suggerisce che le cellule ciliate di tipo I sono più adatte a rilevare movimenti ad alta frequenza rispetto alle cellule ciliate di tipo II.
Degenerazione del sistema vestibolare
Le cellule ciliate e i neuroni innervanti associati all’organo vestibolare sono molto vulnerabili alla degenerazione, che aumenta con l’età. Infatti, circa il 35% della popolazione degli Stati Uniti di età pari o superiore a 40 anni è affetto da una qualche forma di disturbo del sistema vestibolare e le conseguenze possono essere devastanti. I pazienti possono sperimentare attacchi debilitanti di vertigini e squilibrio intenso. Inoltre, i malati spesso hanno difficoltà a concentrarsi e fisicamente lottano per svolgere attività di routine, causando grande stress emotivo.
Comprendere lo sfondo molecolare alla base della differenziazione e della rigenerazione delle cellule ciliate è vitale se vogliamo sviluppare terapie per trattare il disturbo vestibolare
Le opzioni attuali per il trattamento dei disturbi vestibolari sono limitate e includono terapia riabilitativa vestibolare, farmaci e chirurgia. Anche nel migliore dei casi, i sintomi sono solo migliorati, non curati. L’unico modo in cui la funzione vestibolare potrebbe essere completamente ripristinata sarebbe attraverso la rigenerazione delle cellule ciliate e la successiva innervazione nervosa.
Dr Stone e il suo team stanno attualmente esplorando questo processo in profondità e sperano di sviluppare terapie più efficaci per trattare i disturbi vestibolari attraverso la rigenerazione cellulare.
Rigenerazione delle cellule ciliate
Gli animali non mammiferi rispondono al danno vestibolare rigenerando sia le cellule ciliate di tipo I che quelle di tipo II. Negli uccelli, negli anfibi e nei pesci, nuove cellule ciliate sorgono attraverso la mitosi (divisione cellulare) delle cellule di supporto e la loro successiva differenziazione in cellule ciliate. Le cellule ciliate di sostituzione nei non mammiferi sono prodotte anche tramite transdifferenziazione diretta – un processo non mitotico per cui le cellule di supporto vengono convertite fenotipicamente in cellule ciliate. Negli uccelli, gli studi hanno dimostrato che le cellule rigenerate diventano innervate, ripristinando la funzione.
Tuttavia, in un recente studio, il dottor Stone e colleghi hanno dimostrato che solo le cellule ciliate vestibolari di tipo II possono rigenerarsi nei mammiferi. Il team ha distrutto le cellule ciliate vestibolari nei topi adulti inserendo il gene distruttivo del recettore della tossina difterica umana (DTR) nel locus per il gene Pou4f3. Sessanta giorni dopo il trattamento, hanno scoperto che il numero di cellule ciliate era effettivamente aumentato in modo significativo, nonostante un piccolo aumento dell’attività mitotica, suggerendo che la rigenerazione era avvenuta tramite la transdifferenziazione diretta delle cellule di supporto (piuttosto che mitosi).
Curiosamente, tuttavia, non ci sono prove che suggeriscano che le cellule ciliate di tipo I vengano sostituite e la dottoressa Stone e il suo team stanno ora studiando le proprietà delle cellule ciliate di tipo I per capire se possono anche rigenerarsi.
Proprietà uniche delle cellule ciliate di tipo II
Al fine di distinguere alcune delle differenze tra i due tipi di cellule ciliate, il dottor Stone e il suo collaboratore Rémy Pujol hanno usato la microscopia elettronica confocale e a trasmissione (TEM) per studiare la struttura delle cellule ciliate nei topi adulti. A differenza delle cellule ciliate di tipo I, le cellule ciliate di tipo II hanno processi basolaterali (unità di elaborazione) che sono in contatto fisico tra loro, formando una rete delicata. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per spiegare questo fenomeno insolito – forse la connessione è semplicemente per il supporto meccanico, o forse migliora la comunicazione tra le cellule ciliate.
Un’idea più radicale è che un collegamento diretto tra la popolazione di cellule ciliate potrebbe regolare la loro omeostasi. Dr Stone, in collaborazione con il laboratorio di Brandon Cox presso la Southern Illinois University School of Medicine, ha raggiunto la prova che le cellule ciliate vestibolari di tipo II subiscono ‘turnover’ in condizioni normali: le singole cellule ciliate vengono abbattute dagli organi sensoriali e quindi sostituite tramite transdifferenziazione delle cellule di supporto. In contrasto con le condizioni normali, la distruzione delle cellule ciliate fa sì che le cellule di supporto producano sei volte la quantità di cellule ciliate di tipo II sostitutive. Questa plasticità (adattabilità) degli organi vestibolari può aiutare a garantire che la funzione di equilibrio sia mantenuta nei mammiferi adulti, forse anche negli esseri umani.
Circa il 35% della popolazione degli Stati Uniti all’età di 40 anni o più sono affetto da una qualche forma di sistema vestibolare disturbo
Base Molecolare di Rigenerazione delle Cellule dei Capelli
la Comprensione molecolare di sfondo alla base dei capelli differenziazione delle cellule e la rigenerazione, ma è vitale per lo sviluppo di terapie per il trattamento di disturbi vestibolari.
La “Notch signalling pathway” è particolarmente importante nel processo di sviluppo delle cellule ciliate negli embrioni. Stone e il suo team hanno dimostrato che questo percorso inibisce la produzione di un fattore chiave di trascrizione elica-loop-elica di base che attiva la differenziazione delle cellule ciliate, chiamato atonal homolog 1 (Atoh1).
Durante lo sviluppo embrionale, le proteine segnalanti si legano al recettore “Notch”, situato su cellule indifferenziate, attivando enzimi che fendono il recettore. Successivamente, la proteina scissa attiva i geni che codificano altre proteine che inibiscono Atoh1.
Per determinare se l’Atoh1 viene riattivato dopo la perdita di cellule vestibolari, la dottoressa Stone e il suo team hanno eseguito uno studio su utricoli di topi adulti (un organo presente nel sistema vestibolare), in cui le cellule ciliate erano state distrutte usando la neomicina. È interessante notare che il team ha rilevato l’espressione di Atoh1 nelle cellule di supporto 4 giorni dopo il trattamento con neomicina. Queste cellule di supporto sono state quindi sottoposte a transdifferenziazione diretta per formare cellule ciliate molto primitive.
Inoltre, Dr Stone ha mostrato l’inibizione della via di Notch ha portato ad un aumento dei livelli di Atoh1, e le cellule di supporto progredito a fasi successive di differenziazione delle cellule dei capelli. Ancora una volta, tuttavia, queste nuove cellule ciliate non erano completamente funzionali – mancavano di maturazione e innervazione del fascio di capelli. Stone sta lavorando con un consorzio di scienziati internazionali, il Hearing Restoration Project, finanziato dalla Hearing Health Foundation, per determinare ulteriori segnali che regolano la rigenerazione delle cellule dei capelli nei topi adulti.
Ricerca futura
La ricerca del dottor Stone è estremamente promettente, indicando che le cellule ciliate adulte dei mammiferi hanno il potenziale per rigenerarsi attraverso la conversione fenotipica delle cellule di supporto. Tuttavia, molte domande rimangono senza risposta. Ad esempio, quali sono i processi molecolari coinvolti nella regolazione della maturazione delle cellule ciliate? Ci sono modi in cui possiamo iniziare la rigenerazione delle cellule ciliate di tipo I? E quali meccanismi molecolari sono alla base della diversità delle cellule vestibolari?
Superare questi ostacoli ci porterà un passo avanti verso lo sviluppo di terapie sostitutive delle cellule ciliate utilizzate per trattare i disturbi vestibolari e migliorare la vita di migliaia di malati.