Metodologici e statistici argomenti randomizzati, studi clinici controllati

Lezione

Metodologici e Statistici Argomenti Randomizzati Prove Cliniche

Claudia Caminha Escosteguy

Rio de Janeiro, RJ – Brasile

Fra i metodi di ricerca, randomized controlled trials clinici hanno costituito uno dei principali progressi scientifici nel corso del 20 ° secolo. Lo studio clinico controllato randomizzato è un tipo di studio sperimentale utilizzato come standard di riferimento per i metodi di ricerca in epidemiologia ed è considerato la migliore fonte di prove scientifiche disponibili e la migliore fonte per determinare l’efficacia di un intervento.

Lo studio clinico controllato randomizzato è uno studio prospettico che confronta l’effetto e il valore di un intervento (profilattico o terapeutico) con i controlli negli esseri umani. In questo tipo di studio, lo sperimentatore distribuisce, per caso, il fattore di intervento da analizzare attraverso la tecnica della randomizzazione; pertanto, i gruppi sperimentali e di controllo si formano attraverso un processo di distribuzione casuale per ridurre o eliminare l’interferenza da parte di variabili diverse da quelle studiate. L’intervento studiato può essere farmaci, tecniche o procedure 1,2. Il termine “efficacia” si riferisce al risultato di un intervento in condizioni ideali e controllate, come nello studio clinico controllato. Il termine “efficacia” si riferisce al risultato di un intervento effettuato in un ambiente clinico medio, che include le imperfezioni di implementazione che caratterizzano il mondo quotidiano 2.

Secondo Feinstein 3, l’idea della distribuzione di un trattamento attraverso la randomizzazione fu proposta da Fisher nel 1923 e applicata alla ricerca agricola. Nel 1926, questa idea è stata utilizzata per gli studi clinici per la prima volta da Amberson e colleghi, che hanno testato il valore di un composto d’oro nel trattamento della tubercolosi. Questo è stato anche il primo studio in cieco riportato, il che significa che i pazienti non sono stati informati del trattamento somministrato. I controlli hanno ricevuto un’iniezione di acqua distillata; il termine “placebo”, tuttavia, è stato usato per la prima volta nel 1938 nello studio di Diehl sul vaccino contro il virus dell’influenza 3.

In modo generico, il termine “sperimentazione clinica” può essere applicato a qualsiasi forma di esperimento pianificato che coinvolge pazienti e progettato per chiarire il trattamento più appropriato per i futuri pazienti con una data condizione medica. Alcuni autori usano anche il termine “sperimentazione clinica non controllata” per descrivere uno studio in cui tutti i partecipanti ricevono un intervento. In realtà, questo sarebbe solo uno studio descrittivo degli effetti di un intervento in un gruppo. La maggior parte degli autori non considera questo tipo di studio uno studio clinico, definendolo un esperimento non controllato. Gli autori più puristi riservano il termine “studio clinico” solo per gli studi randomizzati controllati e non accettano il suo uso per gli studi controllati che non sono randomizzati 2.

Gli studi clinici con farmaci sono spesso classificati in quattro fasi principali di sperimentazione 1:

Fase I – Si tratta di studi di farmacologia clinica e tossicità nell’uomo, principalmente legati alla sicurezza e non all’efficacia, e di solito sono effettuati in volontari sani. L’obiettivo principale è determinare una dose accettabile di un farmaco, quella che può essere somministrata senza causare gravi effetti collaterali. Questa informazione è spesso ottenuta da esperimenti con dosi frazionarie, in cui un volontario riceve dosi crescenti del farmaco, secondo un programma predeterminato. La fase I comprende anche studi sul metabolismo dei farmaci e sulla biodisponibilità. Dopo gli studi su volontari sani, gli studi iniziali con pazienti costituiranno anche una parte della fase I. In genere, gli studi di fase I possono richiedere da 20 a 80 individui e pazienti.

Fase II-Si tratta di studi iniziali di indagine clinica degli effetti del trattamento, che comprendono ancora una piccola indagine sull’efficacia e la sicurezza del farmaco, con un attento monitoraggio di ciascun paziente. A volte, gli studi di fase II possono essere effettuati come un processo di farmaci, utilizzati per differenziare quelli con un vero potenziale di effetto tra i diversi inattivi o eccessivamente tossici, in modo che i farmaci selezionati possano passare alla fase III. Raramente, la fase II richiede più di 100-200 pazienti per farmaco.

Fase III-Valutazione su larga scala del trattamento. Dopo che il farmaco si è dimostrato ragionevolmente efficace, è necessario confrontarlo su larga scala con i trattamenti standard disponibili per la stessa condizione medica, in uno studio clinico controllato comprendente un numero sufficiente di pazienti. Per alcuni autori, il termine “sperimentazione clinica” sarebbe un sinonimo di questi studi di fase III, che costituiscono la forma più rigida di indagine clinica di un nuovo trattamento.

Fase IV-Fase di sorveglianza post-marketing. Dopo l’approvazione commerciale di un programma di ricerca, ci sono ancora alcune domande da considerare per quanto riguarda il monitoraggio su larga scala ea lungo termine degli effetti collaterali e ulteriori studi sulla morbilità e mortalità. A volte, il termine “fase IV trial” è stato usato per descrivere esercizi di promozione di un nuovo farmaco diretto al pubblico medico, che non deve essere confuso con la ricerca dello studio clinico stesso.

Si dovrebbe ricordare che, prima degli studi clinici, dovrebbe esserci un precedente altrettanto importante programma di ricerca pre-clinica, compresa la sintesi di nuovi farmaci e studi sugli animali per quanto riguarda il metabolismo, l’efficacia e, inoltre, la potenziale tossicità. In realtà, questa fase pre-clinica rappresenta la maggior parte del costo stimato con la ricerca sui farmaci. Attualmente, la maggior parte degli studi clinici sono legati alla valutazione di nuovi farmaci ed è principalmente finanziato dall’industria farmaceutica. Si stima che, nell’universo dei nuovi farmaci sintetizzati nei laboratori, solo uno su 10 000 raggiunge la fase degli studi clinici e solo il 20% di questi viene infine commercializzato. Un programma di ricerca completo relativo a un farmaco dura da 7 a 10 anni, di cui, quasi la metà del tempo viene utilizzato in studi clinici, che coinvolgono milioni di dollari 1, sottolineando il ruolo svolto dall’industria farmaceutica.

Gli studi clinici controllati randomizzati hanno le seguenti caratteristiche principali 1-5: a) sono studi sperimentali e, quindi, coinvolgono importanti questioni di etica; b) eventuale architettura: l’architettura di uno studio di coorte, il che significa che essi sono potenziali, con la particolarità che il ricercatore utilizza una tecnica di assegnazione casuale (randomizzazione) per formare gruppi con caratteristiche simili, in modo che gli individui di un gruppo di ricevere un certo tipo di trattamento, mentre quelli dell’altro gruppo, rimangono come controlli; c) controllo: è necessario confrontare l’esperienza di un gruppo di pazienti sottoposti al nuovo trattamento con un gruppo di simili pazienti che ricevono il trattamento convenzionale. Se non esiste un trattamento convenzionale di valore reale, può essere appropriato utilizzare un gruppo di controllo di pazienti non trattati. La tecnica più adeguata per distribuire gli individui nei gruppi trattati e di controllo è la randomizzazione, che consente l’allocazione per caso; d) randomizzazione: è un processo decisionale che consente ai gruppi di studio e di controllo di essere allocati per caso, essendo la tecnica migliore per evitare il bias di selezione. Inoltre, riduce la possibilità di confusione. La bellezza della randomizzazione sta nel fatto che consente la distribuzione di determinanti di esito noti e sconosciuti in modo simile tra i gruppi di studio e di controllo, se la dimensione del campione è abbastanza grande 6.

Esistono diverse tecniche di randomizzazione 1,2: randomizzazione semplice – è la tecnica più frequentemente impiegata; i pazienti sono direttamente assegnati a gruppi di studio e di controllo, senza stadi intermedi. Ad esempio, utilizzando una tabella di numeri selezionati casualmente, in cui i numeri dispari vengono assegnati al gruppo di trattamento e quelli pari al gruppo di controllo; randomizzazione del blocco-è caratterizzata dalla formazione di blocchi di dimensioni uguali con un numero fisso di individui, all’interno dei quali viene distribuito il trattamento in questione, blocco per blocco, fino al termine del processo di allocazione individuale nella ricerca. C’è il vantaggio di fornire un numero uguale di partecipanti allo studio e ai gruppi di controllo, anche se lo studio viene interrotto prima della fine prevista. È anche utile in studi con un numero ridotto di pazienti, perché la semplice casualità effettuato con l’ausilio di una tabella di selezionati in modo casuale i numeri solo assicura omogeneità tra i gruppi, quando vi è un elevato numero di partecipanti per essere casuale; in coppia randomizzazione, inizialmente, coppie di partecipanti si sono formati e di allocazione per caso viene eseguito all’interno della coppia, in modo che un individuo riceve lo studio, il trattamento e l’altro il trattamento di controllo; la randomizzazione stratificata, inizialmente, gli strati sono formati e di allocazione casuale viene eseguito all’interno di ogni strato; randomizzazione per minimizzazione-inizialmente, viene utilizzata la semplice randomizzazione ma dopo l’assegnazione di alcuni individui, vengono analizzate le caratteristiche dei gruppi e il calcolo viene riperformato man mano che vengono reclutati alcuni nuovi partecipanti. Questi nuovi partecipanti saranno assegnati a uno dei gruppi per ridurre le differenze rilevate o per mantenere l’equilibrio già raggiunto. È una nuova tecnica e la tecnologia informatica consente di seguire più variabili contemporaneamente, in modo da ottenere un minimo di differenze tra i gruppi.

In aggiunta alle principali caratteristiche già descritte, le seguenti domande metodologiche dovrebbero essere prese in considerazione quando viene eseguito uno studio clinico randomizzato controllato:

Dimensione del campione – Lo studio dovrebbe reclutare un numero di pazienti abbastanza grande da ottenere una stima ragionevolmente precisa della risposta a ciascun trattamento coinvolto. Anche se ci sono considerazioni pratiche ed etiche per quanto riguarda la dimensione del campione, un approccio statistico standard si riferisce alle stime della potenza dello studio. Ci sono cinque domande importanti per quanto riguarda la dimensione del campione 1,2:1) qual è l’obiettivo principale della sperimentazione? – ad esempio, per verificare se l’acido acetilsalicilico ha qualche valore nella prevenzione della morte post-infarto, che è diverso dal verificare se previene l’infarto o se previene la morte e il reinfarto; 2) qual è la misura principale del risultato? – ad esempio, la morte dovuta a qualsiasi causa entro il primo mese di trattamento, che è diversa dalla morte dovuta a una causa cardiovascolare; 3) come verranno analizzati i dati in modo che possa essere rilevata una differenza nel trattamento? – la forma più semplice è il confronto delle percentuali, ad esempio la percentuale di decessi nei gruppi trattati e placebo; verrà utilizzato un test chi-quadrato e un livello di significatività del 5% sarà accettato come prova di una differenza nel trattamento; 4) che tipo di risultati possono essere anticipati con il trattamento standard? – ad esempio, una mortalità del 10% è stimata nei pazienti del gruppo di controllo nel primo mese di trattamento; 5) qual è la più piccola differenza nel trattamento considerato importante da rilevare e con quale grado di precisione? – è importante sottolineare che riduzioni moderate (ad esempio, 20-25%) dell’evento di interesse possono richiedere la randomizzazione di migliaia di pazienti 7.

Per calcolare la dimensione del campione, si dovrebbe considerare il livello alfa di significatività desiderato per rilevare una differenza nel trattamento e la potenza dello studio, cioè il grado di certezza che la differenza tra i trattamenti verrà rilevata, se esiste realmente. Un errore alfa o errore di tipo I è la probabilità di rilevare una differenza che in realtà non esiste, ad es., la probabilità di un risultato falso positivo; alfa è di solito stipulato come 0.05. Un errore beta o errore di tipo II è la probabilità di non rilevare una differenza quando esiste realmente. Il potere dello studio è 1-beta, e di solito è stipulato come 0,90.

Quando la dimensione necessaria del campione è troppo grande, lo studio può essere effettuato in diversi centri, costituendo lo studio multicentrico, che richiede evidentemente speciali misure di organizzazione e monitoraggio.

Organizzazione e pianificazione delle prove-È di fondamentale importanza definire con precisione: 1) quali pazienti sono eleggibili per lo studio, attraverso criteri di inclusione ed esclusione ben definiti; 2) quale trattamento viene valutato; 3) quali risultati o endpoint sono di interesse da analizzare; 4) come verrà verificata la risposta di ciascun paziente.

Monitoraggio del processo di sperimentazione-È necessario monitorare l’aderenza al protocollo, gli effetti avversi, l’elaborazione dei dati e le analisi temporanee del confronto tra i trattamenti. Le possibili violazioni e deviazioni del protocollo devono essere attentamente analizzate, come la non aderenza al trattamento, l’abbandono del partecipante, la valutazione incompleta e l’incrocio tra lo studio e i gruppi di controllo dopo la randomizzazione. Quest’ultima deviazione, ad esempio, si è verificata nel braccio nitrato contro controllo dello studio GISSI-3, in cui il 57% dei pazienti randomizzati per il controllo ha ricevuto nitrato, riducendo il potere dello studio di rilevare una possibile differenza tra i due gruppi 8.

Tipi di analisi-L’analisi può essere eseguita utilizzando due formati principali 1,2: 1) tra coloro che hanno realmente completato il trattamento in ciascun gruppo; 2) secondo l’intenzione di trattare, in cui sono inclusi tutti coloro che sono stati randomizzati a formare gruppi, indipendentemente dall’aver completato o meno il trattamento. Quest’ultimo è stato preferito, perché assicura il mantenimento dei gruppi casuali e valuta il trattamento nel mondo reale, con le sue imperfezioni. Tuttavia, è necessario sapere cosa è successo a coloro che non hanno completato il trattamento, così come se ci fosse un incrocio tra i gruppi. La dimensione di questi fatti dovrebbe anche essere nota perché se è molto grande, questo può rappresentare un pregiudizio.

Analisi dei sottogruppi-Il risultato fondamentale di uno studio clinico è la descrizione del principale risultato di interesse in ciascuno dei principali gruppi sottoposti a trattamento. Sebbene possa sembrare allettante analizzare i risultati in sottogruppi specifici di pazienti, ci sono grandi rischi inerenti a questa analisi. Il primo è il numero inadeguato di pazienti, se l’analisi di cui non faceva parte del campione iniziale. Il secondo è il rischio di bias, poiché i sottogruppi selezionati in base alle caratteristiche considerate dopo l’assegnazione al trattamento potrebbero non essere comparabili, anche se sono stati selezionati dai gruppi inizialmente randomizzati. In terzo luogo, quando viene esaminato un gran numero di sottogruppi, vi è una maggiore probabilità che alcuni di essi mostrino una differenza spuria statisticamente significativa. Un esempio classico di questa possibilità di associazione spuria è stata l’analisi dell’effetto dei segni zodiacali nello studio ISIS-2, suggerendo che l’acido acetilsalicilico era benefico per tutti i segni tranne Bilancia e Gemelli a cui c’era un danno apparente 9,10.

Bias potenziale – Le potenziali fonti di bias sono le seguenti: il processo di selezione dei gruppi, l’assegnazione al trattamento, il raggiungimento dell’intervento nella forma proposta e la valutazione dei risultati. La randomizzazione controlla i primi due passaggi.

Un’interruzione nel follow-up e la non aderenza dei partecipanti possono introdurre pregiudizi, principalmente se sono distribuiti in modo diverso tra lo studio e i gruppi di controllo, e dovrebbero sempre essere menzionati.

Il bias di valutazione (chiamato anche di informazione, di osservazione o di misura) deriva da differenze sistematiche nel modo in cui i dati sull’evento di interesse sono ottenuti dai diversi gruppi studiati. Sono ridotti al minimo quando la tecnica del doppio cieco viene utilizzata con i placebo; tuttavia, non sempre è possibile, anche utilizzando questa tecnica, nascondere agli osservatori e agli osservati, i gruppi a cui questi ultimi appartengono.

Un altro pregiudizio interessante è legato alla pubblicazione di prova e non al suo sviluppo; questo è il pregiudizio editoriale, che è la tendenza a pubblicare gli studi con risultati positivi.

Disegno fattoriale – In questo disegno, gli effetti di diversi fattori sono verificati in un unico studio. Ad esempio, nello studio dei farmaci A e B, un design fattoriale valuterà quattro gruppi di trattamento: uno che usa la droga A, un altro che usa la droga B, un altro che usa le droghe A e B e un gruppo di controllo con nessuno dei farmaci. Un esempio è l’ISIS-2 9, in cui sono stati valutati gli effetti dell’acido acetilsalicilico, della streptochinasi, entrambi e nessuno di essi in pazienti sospettati di avere infarto miocardico acuto (AMI).

Prova di tipo cross-over-Di solito le prove fanno confronti tra i pazienti, e ogni paziente riceve un solo tipo di trattamento. A volte può essere consigliabile effettuare confronti sequenziali nello stesso paziente, cioè ogni paziente dello studio riceverà più di un trattamento. Un problema importante con i gruppi paralleli convenzionali è il fatto che i pazienti variano molto per quanto riguarda la loro fase iniziale della malattia e la loro risposta al trattamento. Un gran numero di pazienti in ciascun gruppo è spesso necessario per stimare in modo affidabile l’entità di qualsiasi differenza di effetto 1,2.

Non si deve confondere il progetto di cross-over con gli studi “prima e dopo”, in cui tutti i pazienti ricevono lo stesso trattamento e le loro condizioni sono valutate prima dell’inizio del trattamento e in molte fasi dopo di esso, e sono, in effetti, studi non controllati 1,2.

Un esempio di cross-over tipo di prova è lo studio del GRANDE Gruppo sulla sicurezza e l’efficacia di domiciliare la trombolisi 11:

Cieco di valutazione, chiamato Anche accecante: La giustificazione di questa tecnica risiede nel potenziale di bias che si verificano quando tutti gli individui coinvolti nel processo a sapere quale trattamento che il paziente sta ricevendo. Per quanto riguarda la condizione di cieco, ci sono tre partecipanti da considerare: il paziente, il gruppo di professionisti che applicano il trattamento e il valutatore 1.

L’effetto biancospino si riferisce alla tendenza degli individui a cambiare il loro comportamento perché sono bersagli di particolare interesse e attenzione, nonostante la natura specifica dell’intervento che stanno ricevendo. Un modo di controllare questo effetto è attraverso l’uso accecante e placebo 4.

La conoscenza dei pazienti sulla ricezione di un nuovo trattamento può avere un effetto psicologico benefico su di loro e, al contrario, la loro conoscenza di ricevere un trattamento convenzionale o nessun trattamento può avere un effetto sfavorevole. È ovvio che l’impatto dipende dal tipo di malattia e dalla natura del trattamento, ma questa possibilità non deve essere sottovalutata anche nei disturbi non psichiatrici.

Per quanto riguarda il gruppo di persone che applicano il trattamento, le decisioni relative ai cambiamenti delle dosi, le particolarità dell’esame del paziente, la continuazione del trattamento di prova e la necessità di ulteriori trattamenti sono di solito responsabilità del medico assistente, che può influenzare il corso del trattamento in diversi modi. Queste decisioni possono essere influenzate a seconda della conoscenza di quale gruppo di studio appartiene il paziente. L’eccitazione per un nuovo trattamento può anche essere trasferita al paziente e causare un cambiamento nel suo atteggiamento, aumentando l’aderenza del paziente al trattamento, ad esempio.

Per quanto riguarda i ricercatori che valutano i risultati, se sono a conoscenza del trattamento di ciascun paziente, esiste un potenziale rischio, ad esempio, di registrare risposte più favorevoli per il trattamento che considerano superiore. Non conoscere i gruppi di prova aiuta ad evitare pregiudizi di misurazione, che è anche ridotto al minimo quando l’evento finale di interesse è definito nella forma più oggettiva possibile. Un pregiudizio di misurazione potrebbe verificarsi quando la valutazione della risposta al trattamento richiede un giudizio clinico. Anche in eventi apparentemente ben definiti, come l’AMI, il giudizio clinico è molte volte necessario in casi borderline. In questi casi, se lo stato di trattamento fosse noto, potrebbe esserci una tendenza da parte del valutatore a dirigere la diagnosi finale a favore dell’AMI o contro di essa.

Il termine “doppio cieco” si riferisce a quegli studi in cui né i pazienti né le persone responsabili della loro assistenza e valutazione conoscono il trattamento ricevuto. In realtà, in questi casi, i tre tipi di partecipanti sono ciechi rispetto alla condizione di trattamento; tuttavia, poiché gli stessi medici che lavorano con la terapia sono spesso quelli che valutano il paziente, il termine “doppio cieco” è adeguato (non è comune riferirsi a uno studio come triplo cieco; di solito viene usato il termine doppio cieco).

Uso placebo-Un placebo è una sostanza di aspetto, forma e somministrazione simile a quella del trattamento da valutare, ma senza il principio attivo. Il motivo principale per l’introduzione di controlli con placebo è quello di rendere uniformi gli atteggiamenti dei pazienti nello studio e nei gruppi di controllo dello studio. L’effetto placebo è una risposta ad un intervento medico che, pur essendo un risultato definito di esso,non ha alcuna relazione con il meccanismo specifico di azione 4. Un principio di base da considerare è che i pazienti non possono essere assegnati eticamente a ricevere placebo se esiste un trattamento standard alternativo di efficacia stabilita.

Questioni etiche – Forse la grande catastrofe delle anomalie congenite indotte dalla talidomide negli anni `60 è stata un punto di riferimento per la discussione e l’implementazione di politiche mediche e pubbliche che tengano conto degli aspetti etici legati all’introduzione di nuovi trattamenti. Dal 1926, negli Stati Uniti, è stato richiesto per legge che venga eseguito un test di efficacia prima che i nuovi farmaci siano approvati per la commercializzazione 2.

Il documento internazionale di base per la discussione etica degli studi clinici è la Dichiarazione di Helsinki del 1964, rivista a Tokyo nel 1975 2. Tra i documenti nazionali rilevanti ci sono il Codice etico medico 12 e le regole di ricerca che coinvolgono gli esseri umani del National Board of Health 13. Anche quando l’indagine è completamente giustificata, alcune domande meritano considerazione: uno dei punti principali è la privazione del gruppo di controllo da un nuovo trattamento a cui vi è una chiara evidenza di superiorità rispetto al trattamento convenzionale. La mancata somministrazione di un trattamento efficace ai pazienti è accettabile dal punto di vista etico solo se sussistono dubbi sull’efficacia del trattamento; si dovrebbe utilizzare la piccola dimensione del campione, informata dai calcoli, sufficiente a rispondere alla domanda oggetto di studio. Lo studio deve essere immediatamente interrotto se, durante la sua conduzione, vi sono prove definitive di beneficio o assenza di beneficio del trattamento in questione. Il consenso informato del paziente deve essere sempre presente.

Tutte le domande che sono state discusse finora sono legate alla validità interna del processo. La diffusione degli studi randomizzati e il loro uso come standard per dimostrare l’efficacia terapeutica dei farmaci hanno causato la disponibilità di prove scientifiche di buona qualità prima dell’introduzione di nuovi agenti terapeutici nella pratica clinica. Un altro aspetto fondamentale da discutere, tuttavia, è la possibilità di generalizzazione dei risultati dello studio. La validità esterna di uno studio implica la possibilità di generalizzare i risultati del campione studiato ad altri campioni, oltre la popolazione target studiata. Coinvolge anche variazioni del paziente e etnoculturali, fattori di gravità, oltre a considerazioni sul rapporto costi / benefici, rischio, infrastruttura e così via. Queste considerazioni sono giustificabili solo dopo aver stabilito la validità interna dello studio.

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