Morte a Causa della Privazione del Sonno Legati Causalmente per l’Intestino, ed è Prevenibile in Mosche
Video: Rick Groleau
la Harvard Medical School (HMS), i neuroscienziati hanno identificato un imprevisto, il nesso causale tra la privazione del sonno e la morte prematura. Il loro studio sui moscerini della frutta privi di sonno ha scoperto che la morte era sempre preceduta dall’accumulo di specie ossidative reattive (ROS) nell’intestino. Quando ai moscerini della frutta venivano somministrati composti antiossidanti che neutralizzavano e eliminavano il ROS dall’intestino, gli animali privi di sonno rimanevano attivi e avevano una durata di vita normale. Ulteriori esperimenti sui topi hanno confermato che i ROS si accumulavano nell’intestino quando non dormivano abbastanza.
I risultati, riportati in Cell, suggeriscono la possibilità che gli animali possano sopravvivere senza dormire, in determinate circostanze. La ricerca potrebbe anche indicare nuove vie di studio che ci aiuteranno a comprendere tutte le conseguenze del sonno insufficiente e potenzialmente lo sviluppo di nuovi approcci per contrastare gli effetti negativi della mancanza di sonno negli esseri umani.
” Abbiamo adottato un approccio imparziale e cercato in tutto il corpo gli indicatori di danno da privazione del sonno”, ha detto l’autore senior dello studio Dragana Rogulja, PhD, assistente professore di neurobiologia nell’Istituto Blavatnik presso HMS. “Siamo rimasti sorpresi di scoprire che era l’intestino che gioca un ruolo chiave nel causare la morte. Ancora più sorprendente, abbiamo scoperto che la morte prematura poteva essere prevenuta. Ogni mattina, ci riunivamo tutti intorno a guardare le mosche, con incredulità ad essere onesti. Quello che abbiamo visto è che ogni volta che siamo riusciti a neutralizzare ROS nell’intestino, abbiamo potuto salvare le mosche.”Rogulja e colleghi hanno riportato le loro scoperte in un articolo intitolato” La perdita del sonno può causare la morte attraverso l’accumulo di specie reattive dell’ossigeno nell’intestino.”
La maggior parte di noi avrà familiarità con i segni rivelatori che non abbiamo dormito abbastanza. Questi possono includere stanchezza e affaticamento generale, difficoltà di concentrazione e irritabilità. Gli effetti della privazione del sonno più prolungata possono essere più gravi e portare a disorientamento, paranoia e allucinazioni. “Innumerevoli studi clinici e sperimentali collegano il sonno insufficiente a gravi problemi di salute”, hanno scritto gli autori. Nell’uomo, il sonno insufficiente cronico è associato a malattie cardiache, diabete di tipo 2, cancro, obesità, depressione e molte altre condizioni. E mentre il legame tra la privazione totale del sonno e la morte è stato riportato negli esseri umani solo aneddoticamente, ” restriction la restrizione del sonno può portare a morte prematura in organismi modello, inclusi cani, ratti, scarafaggi e mosche”, hanno continuato gli autori.
Tuttavia, nonostante decenni di studio, gli scienziati non hanno ancora scoperto perché gli animali muoiono quando non dormono. Nel tentativo di rispondere a come la privazione del sonno culmina nella morte, la maggior parte della ricerca si è concentrata sul cervello, dove il sonno ha origine. “Il sonno è generato dai neuroni, quindi è stato generalmente ipotizzato che la morte osservata con la privazione del sonno derivi da una compromissione della funzione cerebrale”, ha osservato il team. “Questa idea è supportata dal significativo declino cognitivo evidente dopo la perdita del sonno.”Tuttavia, gli studi devono ancora produrre risultati conclusivi. E, curiosamente, i ricercatori hanno aggiunto: “oltre a compromettere la cognizione, la perdita di sonno porta a disfunzioni del sistema gastrointestinale, immunitario, metabolico e circolatorio.”
Ciò che non è chiaro è se questi effetti su altri sistemi sono conseguenze secondarie dei cambiamenti alla funzione del sistema nervoso, o se sono effetti indipendenti e diretti della privazione del sonno. Inoltre, non è noto se uno di questi effetti contribuisca alla morte negli animali privi di sonno.
Guidato dai co-primi autori dello studio Alexandra Vaccaro, PhD e Yosef Kaplan Dor, PhD, che sono borsisti di ricerca in neurobiologia presso HMS, il team HMS ha effettuato una serie di esperimenti sui moscerini della frutta, per cercare in tutto il corpo i segni di danni causati dalla privazione del sonno. I moscerini della frutta condividono molti geni che regolano il sonno con gli esseri umani. “Nella nostra ricerca di fattori che collegano direttamente la perdita di sonno e la morte, abbiamo adottato un approccio agnostico in termini di anatomia, esaminando più tessuti in parallelo”, hanno scritto gli investigatori. “Il nostro primo modello è stato il fly perché mosche e mammiferi condividono gli attributi principali del sonno e le mosche richiedono sonno per una vita normale.”
Per monitorare il sonno, i ricercatori hanno utilizzato raggi infrarossi per monitorare costantemente il movimento delle mosche alloggiati in singoli tubi. Hanno scoperto che le mosche possono dormire attraverso l’agitazione fisica, quindi hanno invece manipolato geneticamente i moscerini della frutta per esprimere una proteina sensibile al calore in neuroni specifici, la cui attività è nota per sopprimere il sonno. Quando le mosche erano alloggiate a 29°C, la proteina induceva i neuroni a rimanere costantemente attivi, impedendo così alle mosche di dormire.
Gli scienziati hanno scoperto che la mortalità della mosca della frutta è aumentata dopo 10 giorni di privazione del sonno indotta dalla temperatura e tutte le mosche sono morte intorno al giorno 20. Le mosche di controllo che avevano un sonno normale vivevano fino a circa 40 giorni nelle stesse condizioni ambientali. Poiché la mortalità è aumentata intorno al giorno 10, i ricercatori hanno cercato marcatori di danno cellulare in quello e nei giorni precedenti. Hanno scoperto che mentre la maggior parte dei tessuti, incluso il cervello, erano indistinguibili tra le mosche prive di sonno e non private, c’era un’eccezione notevole. Le viscere delle mosche prive di sonno avevano un drammatico accumulo di ROS. Queste molecole altamente reattive contenenti ossigeno possono, in grandi quantità danneggiare il DNA e altri componenti all’interno delle cellule, portando alla morte cellulare. L’accumulo di ROS nelle budella della mosca della frutta ha raggiunto il picco intorno al giorno 10 della privazione del sonno, e quando la privazione è stata interrotta, i livelli di ROS sono diminuiti.
Ulteriori esperimenti hanno confermato che l’accumulo di ROS si è verificato solo nelle viscere di quegli animali che hanno subito una perdita di sonno sostenuta e che l’intestino sembrava essere la principale fonte di ROS apparentemente letale. “Tre metodi indipendenti di privazione del sonno nella mosca hanno portato all’accumulo di ROS nell’intestino, innescando lo stress ossidativo in questo organo”, hanno osservato i ricercatori. “Quando la privazione è stata interrotta ROS e marcatori di stress ossidativo gradualmente eliminato.”
” Abbiamo scoperto che le mosche prive di sonno stavano morendo allo stesso ritmo, ogni volta, e quando abbiamo esaminato i marcatori di danno cellulare e morte, l’unico tessuto che si è distinto era l’intestino”, ha detto Vaccaro. “Ricordo che quando abbiamo fatto il primo esperimento, si poteva immediatamente dire al microscopio che c’era una differenza sorprendente. Questo non accade quasi mai nella ricerca di laboratorio.”
Il team ha anche esaminato se l’accumulo di ROS si è verificato in altre specie, utilizzando una stimolazione meccanica dolce e continua per mantenere i topi svegli fino a cinque giorni. Rispetto agli animali di controllo, i topi privi di sonno avevano anche livelli elevati di ROS nell’intestino tenue e crasso ma non in altri organi. “La privazione del sonno nel topo ha prodotto un risultato simile, con il ROS che si accumula specificamente nell’intestino tenue e crasso e innesca lo stress ossidativo”, hanno riferito gli autori.
Per scoprire se il ROS nell’intestino gioca un ruolo causale nella morte indotta dalla privazione del sonno, i ricercatori hanno quindi esaminato se prevenire l’accumulo di ROS potrebbe prolungare la sopravvivenza. Hanno testato dozzine di composti con proprietà antiossidanti note per neutralizzare il ROS e identificato 11 che, se somministrati come integratore alimentare, consentivano alle mosche prive di sonno di avere una durata di vita normale o quasi normale. Questi composti, come la melatonina, l’acido lipoico e il NAD, sono stati particolarmente efficaci nel eliminare il ROS dall’intestino. In particolare, gli integratori non hanno esteso la durata della vita delle mosche non prive di sonno.
Il ruolo della rimozione del ROS nella prevenzione della morte è stato ulteriormente confermato da esperimenti in cui le mosche sono state geneticamente manipolate per sovrapprodurre enzimi antiossidanti nelle loro viscere. Queste mosche avevano una durata di vita normale o quasi normale quando il sonno era privato, mentre le mosche che producevano enzimi antiossidanti nei loro sistemi nervosi non erano protette dalla morte correlata alla privazione del sonno. “A differenza della sovraespressione mirata all’intestino, la sovraespressione mirata al sistema nervoso degli enzimi antiossidanti non ha avuto un grande effetto di salvataggio, sebbene la durata della vita sia stata estesa di diversi giorni”, ha osservato il team.
Mentre i risultati hanno dimostrato che l’accumulo di ROS nell’intestino svolge un ruolo centrale nel causare la morte prematura per privazione del sonno, i ricercatori hanno riconosciuto che molte domande rimangono ancora senza risposta. “In che modo la privazione del sonno porta all’accumulo di ROS?”hanno scritto. “Perché questo avviene nell’intestino? Potrebbe essere che la clearance del ROS sia una funzione del sonno quotidiano, ma è anche possibile che la privazione del sonno generi condizioni avverse uniche che portano all’accumulo di ROS.”
Dor ha inoltre osservato: “Non sappiamo ancora perché la perdita di sonno causa l’accumulo di ROS nell’intestino e perché questo è letale. La privazione del sonno potrebbe influenzare direttamente l’intestino, ma il grilletto può anche avere origine nel cervello. Allo stesso modo, la morte potrebbe essere dovuta a danni nell’intestino o perché alti livelli di ROS hanno effetti sistemici, o una combinazione di questi.”
È noto che il sonno insufficiente interferisce con le vie di segnalazione della fame del corpo, quindi il team ha anche misurato l’assunzione di cibo per la mosca della frutta per analizzare se esistessero potenziali associazioni tra alimentazione e morte. Hanno scoperto che alcune mosche prive di sonno mangiavano di più durante il giorno rispetto ai controlli non privati. Tuttavia, limitare l’accesso al cibo non ha avuto alcun effetto sulla sopravvivenza, suggerendo che sono coinvolti fattori oltre l’assunzione di cibo.
I ricercatori stanno ora lavorando per identificare i percorsi biologici che portano all’accumulo di ROS nell’intestino e alle successive interruzioni fisiologiche. Il team spera che il loro lavoro informerà lo sviluppo di approcci o terapie per compensare alcune delle conseguenze negative della privazione del sonno. Un adulto americano su tre ottiene meno delle sette ore di sonno raccomandate per notte, secondo il CDC degli Stati Uniti, e il sonno insufficiente è una parte normale della vita per molti in tutto il mondo.
Gli studi del team della Harvard Medical School hanno anche indicato che non è necessario limitare completamente il sonno affinché l’accumulo di ROS diventi evidente. “Qui è stata presentata una grave restrizione del sonno, ma una lieve privazione porta anche all’accumulo di ROS nell’intestino, anche se più lento”, hanno commentato. “Ciò significa che i nostri risultati sono probabilmente rilevanti per il sonno cronico insufficiente negli esseri umani e potrebbero aiutare a spiegare le patologie associate alla restrizione del sonno.”
Hanno concluso: “Riconosciamo che ciò che uccide animali estremamente privi di sonno non riflette necessariamente ciò che il sonno fa quotidianamente. Indipendentemente da ciò, i nostri risultati demistificano l’osservazione che la perdita di sonno estrema può causare la morte e mostrare che è possibile ridurre il costo della veglia forzata.”
” Crediamo di aver identificato un problema centrale che, una volta eliminato, consente la sopravvivenza senza dormire, almeno nei moscerini della frutta”, ha detto Rogulja ” Così molti di noi sono cronicamente privati del sonno. Anche se sappiamo che stare alzati fino a tardi ogni sera è brutto, lo facciamo ancora. Dobbiamo capire la biologia di come la privazione del sonno danneggia il corpo, in modo che possiamo trovare modi per prevenire questo danno.”