Nitroderm TTS 5 / Nitroderm TTS 10

Farmacologia: farmacodinamica: la nitroglicerina rilassa la muscolatura liscia in tutto il corpo. Nel sistema vascolare agisce principalmente sulle vene sistemiche e in modo accessorio sulle grandi arterie coronarie.
La nitroglicerina a basse dosi è bioattivata dall’attività mitocondriale dell’aldeide deidrogenasi e viene convertita in nitriti e metaboliti denitrati (1, 2-gliceril dinitrato, 1-3-gliceril dinitrato) dalla nitrato reduttasi organica dipendente dal glutatione. Il nitrito viene ulteriormente attivato dalla citocromo ossidasi o dalla sproporzione acida nello spazio intermembrana (H+), producendo infine ossido nitrico (NO) o specie correlate, che attivano la guanilil ciclasi solubile e innescano la segnalazione ciclica della guanosina monofosfato (cGMP) tramite la chinasi proteica cGMP dipendente, che causa il rilassamento. Gliceril dinitrato, mononitrato e nitroglicerina ad alte dosi sono bioattivati dagli enzimi P450 nel reticolo endoplasmatico liscio producendo direttamente NO che causa il rilassamento.
Nell’angina pectoris un meccanismo fondamentale di azione della nitroglicerina è un aumento della capacità venosa (pooling venoso) che porta ad un ridotto ritorno del sangue al cuore. Ciò abbassa la pressione diastolica ventricolare sinistra (precarico) e quindi il volume di riempimento, che a sua volta abbassa il fabbisogno di ossigeno miocardico a riposo e specialmente durante l’esercizio, migliorando quindi la capacità di esercizio.
Nella circolazione arteriosa coronarica la nitroglicerina dilata sia la conduttanza extramurale che i piccoli vasi di resistenza. Il farmaco sembra ridistribuire il flusso sanguigno coronarico al subendocardio ischemico dilatando selettivamente grandi vasi epicardici. Può anche dilatare le stenosi causate da ateroma eccentrico. Inoltre, la nitroglicerina rilassa il vasospasmo, sia spontaneo che indotto dall’ergonovina.
La nitroglicerina dilata in modo dose-dipendente il letto vascolare arteriolare, riducendo così la resistenza vascolare sistemica (postcarico) e la tensione della parete sistolica ventricolare sinistra e riducendo ulteriormente il consumo di ossigeno miocardico.
I regimi di dosaggio per la maggior parte dei farmaci cronicamente utilizzati mirano a concentrazioni plasmatiche che superano continuamente la concentrazione minimamente efficace, ma questa strategia è probabilmente inappropriata per i nitrati organici. Sebbene alcuni studi clinici ben controllati con test di tolleranza all’esercizio abbiano dimostrato che l’efficacia viene mantenuta quando i cerotti vengono indossati continuamente, la maggior parte di essi ha riportato lo sviluppo della tolleranza (cioè l’attenuazione dell’effetto misurata mediante test di esercizio) entro il primo giorno. Come ci si potrebbe aspettare per motivi farmacologici, si osserva tolleranza anche con alte dosi transdermiche superiori a 4 mg / h.
L’efficacia dei nitrati organici viene ripristinata dopo un intervallo privo di nitrati. Non è stato definito il più breve intervallo libero da farmaci sufficiente a ripristinare la risposta. Intervalli di 8-12 ore sono noti per essere sufficienti, intervalli più brevi non sono stati completamente studiati. Quando somministrato secondo un regime intermittente, dosi di Nitroderm TTS eroganti 0,4-0,8 mg / h (20-40 cm2) hanno mostrato una maggiore capacità di esercizio per 8-12 ore.
I dati di studi clinici controllati suggeriscono che l’uso intermittente di nitrati può essere associato ad una diminuzione della tolleranza all’esercizio rispetto al placebo durante l’ultima parte dell’intervallo privo di nitrati; la rilevanza clinica di questa osservazione non è nota (vedere Precauzioni).
Nell’insufficienza cardiaca cronica l’azione venodilatatrice della nitroglicerina abbassa l’elevata pressione di riempimento ventricolare sinistro, mantenendo o aumentando leggermente la gittata cardiaca. In questa indicazione gli effetti benefici della nitroglicerina sono limitati a grave insufficienza cardiaca con sintomi predominanti di congestione venosa polmonare a causa di un pronunciato aumento della pressione di riempimento ventricolare sinistra. Laddove si desideri un miglioramento del volume della corsa, si raccomanda un trattamento combinato con un vasodilatatore arterioso come l’idralazina.
Studi clinici: Nitroderm TTS è un prodotto consolidato.
Farmacocinetica: Nitroglicerina TTS: Assorbimento: Dopo singola applicazione di Nitroderm TTS, le concentrazioni plasmatiche di nitroglicerina raggiungono un plateau entro 2 ore, che viene mantenuto per il periodo di applicazione raccomandato. L’altezza di questo altopiano è direttamente proporzionale alla dimensione dell’area di rilascio del farmaco del sistema. Gli stessi livelli plasmatici sono raggiunti indipendentemente dal fatto che il sistema sia applicato sulla pelle del braccio, del bacino o del torace. I livelli diminuiscono rapidamente dopo la rimozione della patch. L’accumulo non si verifica in caso di applicazione ripetuta di Nitroderm TTS.
Nitroglicerina: Distribuzione: La frazione di legame alle proteine plasmatiche è 61-64%, per nitroglicerina, 23% e 11% per 1, 2-gliceril dinitrato e 1, 3-gliceril dinitrato rispettivamente.
Metabolismo: Il principio attivo viene rapidamente biotrasformato in gliceril dinitrati e mononitrati) dalla nitrato reduttasi organica glutatione-dipendente nel fegato. Inoltre, e probabilmente ancora più importante, studi in vitro hanno dimostrato che l’eritrocita umano è anche un sito di biotrasformazione attraverso un processo enzimatico sulfidrile-dipendente e l’interazione con emoglobina ridotta. Negli eritrociti umani, il ridotto livello di emoglobina sembra svolgere un ruolo importante nell ‘ attività metabolica e pertanto si deve usare cautela nei pazienti anemici.
Negli studi sugli animali è stato trovato che anche i tessuti vascolari extraepatici (vena femorale, vena cava inferiore, aorta) svolgono un ruolo importante nel metabolismo della nitroglicerina, un risultato coerente con l’ampia clearance sistemica osservata con i nitrati. È stato anche dimostrato in vitro che la biotrasformazione della nitroglicerina si verifica in concomitanza con il rilassamento della muscolatura liscia vascolare; questa osservazione è coerente con l’ipotesi che la biotrasformazione della nitroglicerina sia coinvolta nel meccanismo della vasodilatazione indotta dalla nitroglicerina.
Escrezione: la nitroglicerina viene escreta per via renale come metaboliti di dinitrato e mononitrato, coniugati di glucuronidi e glicerolo. Le emivita di eliminazione di nitroglicerina, 1,2-gliceril dinitrato e gliceril mononitrati sono rispettivamente 10, 30-60, 5-6 minuti.
Tossicologia: Dati di sicurezza non clinici: mutagenicità: test standard di mutagenicità hanno fornito risultati contraddittori in vitro. La coltura cellulare e gli studi in vivo non hanno rivelato alcuna evidenza di attività mutagena della nitroglicerina e pertanto il suo uso è considerato privo di potenziale genotossico a esposizioni rilevanti per l’uomo.
Cancerogenicità: Studi dietetici condotti nei roditori hanno portato alla conclusione che la nitroglicerina non ha effetti cancerogeni rilevanti per il range di dosaggio terapeutico nell ‘ uomo.
Tossicità riproduttiva: non sono stati condotti studi di teratologia animale con sistemi transdermici di nitroglicerina.
In ratti e conigli sono stati condotti studi convenzionali sulla riproduzione che coinvolgono le vie di somministrazione orale, endovenosa, intraperitoneale e dermica (come unguento) di nitroglicerina.
La nitroglicerina non ha mostrato alcun potenziale teratogeno in questi animali.