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Discussione

i Nostri risultati confermano precedenti relazioni che l’uso di Ssri in combinazione con i Fans aumenta il rischio di eventi avversi gastrointestinali: circa 10 volte superiore per gli Ssri solo e circa quattro volte superiore rispetto al rischio segnalato per i Fans da solo. Gli antidepressivi non selettivi in combinazione con i FANS non hanno questo effetto.

Per poter collegare l’uso di antidepressivi con o senza FANS ad un aumentato rischio di effetti avversi gastrointestinali abbiamo imposto condizioni rigide alle ricerche nell’IADB. Una relazione valida è stata riconosciuta solo se una prescrizione di farmaci per l’ulcera peptica, come proxy per gli effetti avversi gastrointestinali, è stata somministrata dal giorno 2 dopo l’inizio degli antidepressivi con o senza FANS fino al giorno 10 dopo la fine teorica dell’uso. Diverse linee guida raccomandano che i pazienti a più alto rischio di sviluppare gastropatia indotta da FANS debbano ricevere una terapia concomitante con un farmaco gastroprotettivo, come omeprazolo o misoprostolo . Non abbiamo incluso pazienti con tale protezione automatica e concomitante iniziando la nostra analisi il giorno 2 dopo aver iniziato il farmaco antidepressivo con o senza FANS. In questo modo abbiamo aumentato la probabilità che una prescrizione di farmaci per l’ulcera peptica sia direttamente causata da effetti avversi gastrointestinali degli antidepressivi con o senza FANS. Tuttavia, sottolineerà anche la relazione causale. Poiché non abbiamo alcuna conoscenza delle indicazioni per i farmaci prescritti, non vi è alcuna certezza assoluta sulla relazione causale, né sulla gravità degli effetti avversi. Le condizioni rigide che sono state imposte alle ricerche sono tanto più necessarie perché la soglia per l’uso di farmaci gastroprotettivi è stata sostanzialmente abbassata dal 1990, data della convalida di questo marcatore proxy. Gli antagonisti del recettore H2 sono ora disponibili anche come farmaci OTC. In precedenza questi farmaci erano per lo più riservati a pazienti con ulcere comprovate; al giorno d’oggi i sintomi dispeptici o reflusso irregolari sono considerati anche come indicazione per un uso occasionale. Tuttavia, consideriamo la chiara sequenza dell’uso di un farmaco gastroprotettivo dopo l’inizio degli SSRI con o senza FANS come una forte indicazione della relazione causale.

Gli SSRI da soli aumentano il rischio di effetti avversi gastrointestinali . Bloccano la ricaptazione della serotonina da parte dei trombociti, con conseguente compromissione della funzione emostatica . Nel loro studio caso–controllo De Abajo et al. calcolato un odds ratio di 3.0. In una reazione a questa pubblicazione, Williams et al. riportato un odds ratio di 1.6 . Nel nostro studio il rapporto del tasso di incidenza è 1,2 rispetto all’uso di antidepressivi non selettivi. Una possibile spiegazione di questo tasso di incidenza più basso è che i pazienti che sono a rischio di effetti avversi gastrointestinali, e quindi usano contemporaneamente farmaci protettivi per l’ulcera peptica, non sono inclusi. De Abajo et al. e Williams et al. segnalare piccoli aumenti del rischio di effetti avversi gastrointestinali di questi antidepressivi non selettivi. La tabella 3 elenca i risultati dei tre studi.

In questo studio di coorte l’uso combinato di Ssri e Fans ha comportato un notevole aumento del tasso di incidenza da 0.051 a 0.634 e nel rapporto tasso di incidenza a 12,4 rispetto al gruppo TCA (riferimento). Tuttavia, questo numero potrebbe essere una sottostima. I FANS non sono solo prescritti e rimborsati, ma sono anche venduti senza prescrizione medica come farmaco OTC, probabilmente in numero sostanziale . Poiché è probabile che i pazienti nel gruppo indice e nel gruppo di riferimento assumano tali farmaci OTC, il rapporto del tasso di incidenza misurato può essere influenzato, sebbene non sia possibile misurare l’entità effettiva dell’influenza. Inoltre, non tutte le ulcere gastriche indotte dai FANS sono trattate .

De Abajo et al. , nel loro studio caso–controllo su emorragie gastrointestinali superiori diagnosticate clinicamente, riportano un odds ratio di 15,6 per la stessa combinazione. Tuttavia, per la combinazione di TCA con FANS abbiamo riscontrato un aumento relativamente piccolo del tasso di incidenza degli effetti avversi da 0,051 per gli utenti di TCA a 0,127 per gli utenti della combinazione di TCA con FANS; il rapporto del tasso di incidenza di 2,5 è nello stesso intervallo del rischio per i soli FANS . Questa differenza nell’IRR implica che l’uso di farmaci per l’ulcera peptica non è causato dalla sola condizione depressiva, ma in parte sostanziale utilizzando i FANS insieme a SSRI o TCA.

Il grande aumento del rischio per i pazienti che usano contemporaneamente un SSRI e un FANS dovrebbe avere conseguenze per la pratica quotidiana. I sistemi di monitoraggio dei farmaci nelle farmacie della comunità olandese dovrebbero regolarmente generare segnali di allarme sugli effetti avversi gastrointestinali ogni volta che vengono prescritte tali combinazioni e questi segnali dovrebbero essere presi sul serio. Lo stesso vale per i professionisti olandesi come prescrittori di farmaci, alcuni dei quali anche collegati al sistema di monitoraggio delle farmacie. Ci sono diverse opzioni per ridurre il rischio di effetti avversi gastrointestinali. FANS potrebbe essere utilizzato per una durata più breve o in un dosaggio inferiore, o potrebbe essere sostituito da paracetamolo (paracetamolo). Inoltre, un FANS che è più selettivo COX-2 potrebbe essere scelto, perché da un punto teorico sembra probabile che i FANS COX-2-selettivi causino meno effetti collaterali gastrointestinali . Gli SSRI potrebbero essere sostituiti dai TCA. Finora non ci sono rapporti sugli effetti avversi causati dalla combinazione di SSRI con i FANS selettivi COX-2.

Nei casi in cui la combinazione di SSRI e FANS non può essere evitata, si potrebbe prendere in considerazione una protezione standard con farmaci per l’ulcera peptica per prevenire disturbi gastrointestinali. Si può considerare l’uso concomitante di antagonisti del recettore H2 in dosi elevate , inibitori della pompa protonica e analoghi delle prostaglandine. Per i pazienti ad alto rischio, come quelli di età superiore ai 60 anni e con una storia di precedenti sintomi gastrointestinali indotti da FANS , la comedicazione standard di farmaci per l’ulcera peptica può prevenire potenziali gravi effetti avversi gastrointestinali. Tuttavia, non sempre impedirà lo sviluppo di ulcere gastriche indotte da FANS.

In conclusione, i nostri risultati confermano che in particolare l’uso di SSRI in combinazione con i FANS aumenta il rischio di effetti avversi gastrointestinali, un rischio 10 volte superiore rispetto agli SSRI da soli. Gli antidepressivi non selettivi non hanno questo effetto. I segnali di allarme generati dai sistemi di monitoraggio dei farmaci dovrebbero essere presi sul serio e dovrebbero essere fatti sforzi per evitare la combinazione di SSRI e FANS.