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COMMENTO

Lo studio di Ahn et al. dimostra ancora una volta che i fatti clinici tutti sanno, su ulteriore riflessione, semplicemente non può essere vero, come dimostrato da prove scientifiche accuratamente raccolte. I medici sanno tutti che, in generale, l’emivita della fenitoina è di circa 22 ore e che il volume di distribuzione della fenitoina è di circa 0,75 L/kg (1,2). Queste ipotesi guidano le decisioni cliniche, come la frequenza della dose giornaliera raccomandata di fenitoina e i calcoli delle variazioni di dosaggio per raggiungere livelli sierici mirati.

Le indagini sulla farmacocinetica della fenitoina nella letteratura precedente sono in gran parte rappresentate da studi acuti piuttosto che allo stato stazionario, che spesso utilizzano basse dosi che più probabilmente sono associate a un’emivita più breve. Inoltre, ci sono pochi studi su pazienti nella categoria di età più antica (cioè più vecchi di 84 anni), quando il metabolismo dei farmaci può cambiare.

Studi più recenti sulla fenitoina si sono concentrati sulle differenze nella popolazione di pazienti e nel metabolismo dei singoli farmaci, spesso durante l’uso cronico di droghe. Le influenze farmacogenetiche sul metabolismo dei farmaci sono ora ampiamente apprezzate, con polimorfismi nel gene del citocromo P450 2C19 (CYP2C19) responsabili della più variabilità interindividuale nella manipolazione della fenitoina (3). Popolazioni specifiche dimostrano variazioni significative nella farmacocinetica. Ad esempio, i pazienti con grave lesione cerebrale traumatica acuta hanno mostrato alterazioni subacute clinicamente significative nel metabolismo della fenitoina, con differenze nella Vmax (tasso massimo di metabolismo) del 400% che si verificano entro le prime 2 settimane di trauma (4). Sono stati documentati anche significativi e rapidi aumenti post-traumatici delle frazioni libere medie di fenitoina, dal 17% del giorno 1 al 24% del giorno 10 (4). Le alterazioni durante la gravidanza sono ben note (5).

Lo studio di Ahn et al. attinge da due gruppi di persone in terapia fenitoina cronica: persone generalmente sane che vivono nella comunità e individui anziani relativamente sani provenienti da case di cura. Lo studio ha arruolato 18 persone più giovani tra 18 e 64 anni e 63 soggetti più anziani: 45 tra 65 e 75, 18 tra 75 e 84 e 10 che avevano 85 anni o più. Il giorno dell’infusione, il protocollo di studio ha permesso ai soggetti di rimanere al loro dosaggio abituale di fenitoina, ma ha sostituito 100 mg della loro dose abituale mattutina con fenitoina radioattiva. Il farmaco marcato è stato somministrato per via endovenosa o intramuscolare, evitando differenze individuali nell’assorbimento del farmaco gastrointestinale. I livelli liberi e non legati sono stati misurati nelle 192 ore successive. I livelli sierici totali di tutti i soggetti sono rimasti stabili, poiché i livelli della singola dose marcata sono diminuiti nelle successive 196 ore.

I risultati significativi di questo studio si trovano sia nella confutazione di alcune credenze sull’uso della fenitoina negli anziani sia nella conferma conclusiva di altri dati. Per esempio, la clearance della fenitoina (e quindi l ‘emivita) non sembra cambiare in modo significativo nel corso della vita dell’ adulto, sebbene studi più recenti abbiano suggerito che i cambiamenti farmacocinetici correlati all ‘ età richiedessero un dosaggio inferiore negli anziani. Al contrario, nello studio di Ahn e colleghi, c’è stata una drastica riduzione della clearance della fenitoina nei soggetti di tutte le età con concentrazioni sieriche iniziali più elevate del farmaco. A una concentrazione sierica di 5 g/dL, l’emivita media era di 23,3 ore, mentre a una concentrazione di 25 g / dL, l’emivita saliva a 68,5 ore. Questo risultato suggerisce che la dose giornaliera di fenitoina è ragionevole e che il periodo di tempo per raggiungere un nuovo livello sierico dopo un cambio di dosaggio può richiedere 2 settimane o più. Lo studio ha dimostrato che il volume di distribuzione della fenitoina non è cambiato nel corso della vita e che è più vicino a 0,894 rispetto a 0,7 L/kg citati nei testi standard. Allo stesso modo, la frazione non legata del farmaco sembrava essere stabile con l’invecchiamento, contrariamente alla saggezza popolare, che predice livelli medi più bassi di albume sierico (e quindi frazioni libere più alte di fenitoina) negli anziani (6).

La progettazione di questo studio, tuttavia, può limitare l’applicabilità dei suoi risultati nella pratica clinica quotidiana, poiché il problema cruciale della biodisponibilità è stato evitato dall’uso della somministrazione parenterale del farmaco marcato. Mentre la stabilità della clearance della fenitoina e il volume di distribuzione sono dimostrati in modo convincente dallo studio, la questione dei possibili cambiamenti nell’assorbimento orale del farmaco con l’età è ancora senza risposta. Inoltre, alcuni soggetti sono stati tratti da una popolazione selezionata di residenti di case di cura e la percentuale relativa di questi residenti in ogni gruppo di età studiato non è fornita. I soggetti anziani sono stati sottoposti a screening per includere solo quelli ritenuti “relativamente sani”, un termine indefinito per un gruppo che include almeno alcuni individui incapaci di prendersi cura di se stessi nella comunità. I pazienti dello studio non assumevano droghe ” note per interagire con la fenitoina.”Come ammettono gli autori, questa restrizione può limitare l’applicabilità dei loro risultati alla tipica persona anziana con epilessia, che può essere in polifarmacia o soffrire di inefficienze legate all’età nella funzione renale o epatica.

Come potrebbe il clinico rispondere alle nuove scoperte in questo studio? I dati farmacocinetici, almeno da questa popolazione relativamente sana, supportano fortemente l’uso di una dose giornaliera di fenitoina a qualsiasi età, se lo si desidera. Inoltre, suggeriscono che il controllo del livello sierico di fenitoina prima di 2 settimane dopo un cambio di dose, negli adulti più anziani o più giovani, sottovaluterà l’effetto del cambiamento. Infine, i risultati supportano l’uso di un volume più elevato di distribuzione nel calcolo degli effetti dei cambiamenti di dosaggio della fenitoina.

Forse, c’è un’altra lezione da trarre dalla pubblicazione di questo articolo: ciò che i medici tutti sanno può essere molto difficile da modificare. Un precedente studio di farmacocinetica su adulti giovani e anziani, utilizzando praticamente lo stesso protocollo di studio, ha anche rilevato un’emivita di eliminazione inaspettatamente lunga negli adulti di tutte le età (7). Questo risultato era vero non solo per la fenitoina (40-50 ore) ma anche per la carbamazepina (21 ore, rispetto alle 12-17 ore solitamente citate). Dati simili sono citati in un vecchio testo definitivo sui farmaci antiepilettici (cioè un’emivita di fenitoina di oltre 69 ore a una concentrazione sierica di 40 mcg/mL), ma la maggior parte dei praticanti si basa su ciò che tutti sanno (8). Forse il documento di Ahn et al. servirà come una voce correttiva.