PMC

Discussione

L’avvelenamento da idrossiclorochina e clorochina provoca ipopotassiemia e intervallo QRS allargato che porta a tachicardia ventricolare, irritabilità cardiaca da blocco dei canali del sodio e del potassio . Anche la neurotossicità, comprese le convulsioni e l’ipotensione, è comune. L’avvelenamento da idrossiclorochina e clorochina è relativamente raro negli Stati Uniti; con una maggiore attenzione dei media focalizzata sul suo potenziale uso per trattare e prevenire la malattia di COVID-19, tuttavia, prevediamo una maggiore prevalenza di avvelenamento involontario e intenzionale da questi agenti. Anche se il suo uso è ora scoraggiato nella maggior parte delle circostanze cliniche correlate al COVID-19 sulla base di dati più recenti, potrebbe esserci ancora una grande offerta nelle case a causa della sua popolarità all’inizio della pandemia. Gli operatori sanitari dovrebbero riconoscere le caratteristiche cliniche dell’avvelenamento da idrossiclorochina e comprendere gli interventi medici che migliorano i risultati in questi pazienti potenzialmente instabili.

L’idrossiclorochina è un 4-aminoquinone somministrato per via orale, che è stato sintetizzato per la prima volta introducendo un gruppo idrossilico alla clorochina ed è stato dimostrato essere circa il 40% meno tossico della clorochina nei modelli animali . Data la sua tossicità più bassa e più prontamente disponibilità, l’idrossiclorochina è preferita nel trattamento della malaria e dell’artrite reumatoide. Tuttavia, i due farmaci hanno proprietà strutturali, terapeutiche, farmacocinetiche e tossicologiche simili. Pertanto, l’uso prolungato di idrossiclorochina o il sovradosaggio possono avere effetti depressivi potenzialmente fatali sul miocardio, simili a quelli causati dalla clorochina . Di conseguenza, i due farmaci hanno caratteristiche cliniche quasi identiche di avvelenamento e la gestione raccomandata è la stessa per entrambi i farmaci . Dopo somministrazione orale, l’assorbimento è rapido e quasi completo; una rapida distribuzione nel corpo porta a effetti cardiaci e neurotossici che si sviluppano rapidamente fino a 30 minuti dopo l’ingestione. Ha un grande volume di distribuzione (5522 L), viene metabolizzato nel fegato ed escreto per via renale .

L’idrossiclorochina aumenta il pH lisosomiale nelle cellule che presentano l’antigene e diminuisce la segnalazione del recettore toll-like, caratteristiche che lo rendono un farmaco attraente per le condizioni infiammatorie croniche come l’artrite reumatoide. L’idrossiclorochina inibisce la glicosilazione dell’enzima di conversione dell’angiotensina-2 (ACE2), un recettore di superficie cellulare pensato per facilitare l’ingresso di SARS-nCoV-2 nelle cellule . Recentemente, la capacità dell’idrossiclorochina di ridurre questa via infiammatoria è stata postulata per migliorare la sopravvivenza in individui con sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) causata dal nuovo coronavirus SARS-nCoV-2 . L’idrossiclorochina esercita la sua tossicità attraverso il blocco dei canali del sodio cardiaco e cerebrale. Questo blocco competitivo è potente, con conseguente ritardo di depolarizzazione nei miociti cardiaci e si manifesta come un complesso QRS allargato oltre 100 ms su ECG. In grandi dosi, l’idrossiclorochina lega anche i canali del sodio cerebrale, causando convulsioni epilettiformi e nel muscolo scheletrico, con conseguente debolezza. La morte si verifica nell’ambito di aritmie ventricolari e convulsioni intrattabili.

La valutazione di laboratorio dovrebbe esaminare altri potenziali co-ingestanti e includere un pannello metabolico di base con particolare attenzione alle concentrazioni di potassio. Le concentrazioni di idrossiclorochina o clorochina non sono immediatamente disponibili e non sono utili per guidare il trattamento. Deve essere ottenuto un ECG per valutare gli effetti del blocco del canale del sodio e dell’ipopotassiemia. La storia, la presenza di caratteristiche chiave dell’esame fisico, l’ipopotassiemia (onde U), un complesso QRS prolungato e l’intervallo QTc sull’ECG dovrebbero indurre il medico a considerare la possibilità di avvelenamento da idrossiclorochina.

Il trattamento dei centri di avvelenamento da idrossiclorochina moderati e gravi ha due caratteristiche predominanti. In primo luogo, le cure di supporto e la gestione delle vie aeree, compresa la rianimazione del volume di cristalloide IV, sono importanti per consentire la clearance renale dell’idrossiclorochina. Inoltre, l’intubazione orotracheale precoce in individui con debolezza muscolare o convulsioni può migliorare la sopravvivenza . In individui che hanno avvelenamento delicato esibito da ipokaliemia delicata e da un certo prolungamento di QTc senza sedazione o debolezza, la cura di sostegno aggressiva con la sostituzione del potassio ed il monitoraggio vicino del QTc sulla telemetria possono essere sufficienti.

La sostituzione del potassio deve avvenire all’inizio del decorso clinico, poiché i sovradosaggi di idrossiclorochina e clorochina possono causare una profonda ipopotassiemia. Ciò può essere confuso ed esacerbato se vengono iniziate infusioni di bicarbonato di sodio per mantenere QRS < 100 ms e/o infusione di epinefrina per mantenere un’adeguata pressione arteriosa sistolica. Nel nostro caso, l’ipopotassiemia grave ha preceduto qualsiasi inizio del trattamento con questi agenti, sostenendo ulteriormente la relazione causale di ipopotassiemia con intossicazione da idrossiclorochina. La maggior parte delle istituzioni ha linee guida per la sostituzione dell’elettrolito IV che limitano la quantità di sostituzione parenterale del potassio in un dato periodo. Tuttavia, i tradizionali percorsi di sostituzione IV possono essere inadeguati per contrastare l’effetto sinergico dell’intossicazione da idrossiclorochina e dell’ipopotassiemia indotta dal trattamento; può essere necessario un ulteriore potassio orale su base ad hoc-insieme a frequenti monitoraggi—per garantire che le concentrazioni sieriche siano sufficientemente aumentate e minimizzare il rischio di aritmia ventricolare (Fig. 1). Il monitoraggio post-avvelenamento dovrebbe includere la valutazione dell’iperkaliemia dopo che si verificano cambiamenti intracellulari di potassio. Il carbone attivo somministrato per via orale può migliorare la clearance biliare dell’idrossiclorochina e ridurre la tossicità, ma deve essere considerato solo se il paziente è sveglio, vigile e cooperativo . Convulsioni, depressione respiratoria o stato mentale alterato possono portare all’aspirazione di carbone attivo. I rischi e i benefici devono essere valutati prima della somministrazione.

Il secondo componente comporta una terapia diretta con diazepam IV ad alte dosi ed epinefrina. La dose raccomandata di diazepam comporta la somministrazione in bolo IV di 1-2 mg / kg di peso corporeo, seguita da un’infusione continua di 1-3 mg/kg nell’arco di 24 ore . La dose suggerita dell’epinefrina è 0,25 mcg / kg / minuto, titolante ad una pressione sanguigna sistolica> 90 mmHg . Questi farmaci influenzano direttamente i meccanismi farmacologici attraverso i quali l’idrossiclorochina esercita la sua tossicità . Sebbene il meccanismo con cui il diazepam affronta le anomalie della conduzione cardiaca da idrossiclorochina sia controverso, modelli animali di sovradosaggio di clorochina dimostrano che quando viene somministrato il diazepam, aumentano le concentrazioni ematiche intere di clorochina, mentre diminuiscono le concentrazioni di miociti cardiaci di clorochina . Ciò suggerisce che il diazepam può mediare lo spostamento della clorochina dai canali del sodio nel cuore . In secondo luogo, il diazepam può esercitare un effetto antiaritmico legando i recettori GABA del miocita cardiaco, sebbene questa ipotesi non spieghi perché altre benzodiazepine non abbiano efficacia nel trattamento dell’avvelenamento da clorochina . Nonostante ciò, uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, sull’infusione di diazepam rispetto alla terapia di supporto standard ha suggerito che l’aggiunta di diazepam non altera il decorso dei pazienti con avvelenamento da clorochina moderata . Questa indagine ha incluso solo individui con sovradosaggio moderato senza aritmie significative, convulsioni o ipotensione alla presentazione. È plausibile che in individui più gravemente avvelenati, il diazepam possa avere un ulteriore beneficio di mortalità o morbilità. L’epinefrina aumenta l’inotropia e migliora la gittata cardiaca nel cuore avvelenato dall’idrossiclorochina. Dato il suo grande volume di distribuzione e il legame proteico significativo, l’idrossiclorochina non è suscettibile di clearance tramite emodialisi . L’emulsione lipidica endovenosa (LE) è stata anche suggerita come trattamento, agendo come un “lavandino lipidico” e ridistribuendo l’idrossiclorochina lipofila dai tessuti nel plasma . Tuttavia, l’LE può esercitare un effetto paradossale estraendo le tossine dall’intestino e aumentando la loro circolazione sistemica. Poiché l’effetto marginale dell’emodialisi e dell’LE non è chiaro, se non paradossalmente dannoso, l’attuale consenso raccomanda contro il loro uso, specialmente se le condizioni del paziente migliorano o rimangono stabili con la terapia standard . In questo caso, l’uso di leucovorin per affrontare il potenziale avvelenamento concomitante da metotrexato non ha influenzato la farmacodinamica e la tossicocinetica dell’idrossiclorochina .

Come nella terapia con insulina euglicemica ad alte dosi per overdose da calcio-antagonisti, l’inizio di grandi dosi di boli di diazepam e infusioni può essere difficile per alcuni medici. Raccomandiamo una comunicazione precoce con i farmacisti ospedalieri e il riconoscimento delle sfide logistiche della preparazione di un’infusione continua di diazepam. Nel nostro caso, è stata ordinata un’infusione continua di diazepam a 1 mg/kg in 24 ore, ma sono state riscontrate considerazioni di sicurezza e operative, costringendoci a perseguire una strategia alternativa di somministrazione di dosi IV intermittenti di 6.5 mg diazepam ogni 2 ore per 24 ore. Sebbene un’infusione continua di diazepam rimanga lo standard di cura, questo intervento potrebbe non essere disponibile per diversi motivi. Diazepam ha una lunga emivita (33-45 ore) con un metabolita attivo, nordiazepam (emivita 87 ore), e la formulazione IV contiene il 40% di glicole propilenico . I pazienti che richiedono regimi di diazepam ad alte dosi devono essere monitorati per l’acidosi lattica, per i quali i pazienti con insufficienza renale o epatica sono a maggior rischio . A causa della sua elevata lipofilia, il diazepam non si incorpora bene nella soluzione e viene adsorbito da sacche di infusione di plastica standard con conseguente riduzione dei farmaci somministrati al paziente . La diluizione in fluidi per via endovenosa, specialmente se eseguita al capezzale a causa della necessità emergente di infusione nell’arco di 30 minuti, può causare la precipitazione del farmaco dalla soluzione . Un’infusione di diazepam dovrebbe quindi probabilmente essere preparata non diluita in un contenitore di vetro, che è raramente disponibile . Fortunatamente, questo caso dimostra che i boli IV intermittenti di diazepam possono ottenere il risultato desiderato di migliorare il complesso QRS e l’intervallo QTc e prevenire le aritmie.

Se l’iniezione di diazepam non è disponibile a causa della carenza di farmaci o se l’approvvigionamento comporterebbe un ritardo significativo del trattamento, si può anche prendere in considerazione il fenobarbital . L ‘efficacia della terapia alternativa con benzodiazepine nel migliorare le anomalie dell’ ECG in caso di sovradosaggio di idrossiclorochina non è nota. Mentre altre benzodiazepine come midazolam possono essere utilizzate per ottenere la sedazione in individui intubati, non è noto se queste benzodiazepine saranno efficaci nell’affrontare le anomalie della conduzione cardiaca descritte nell’avvelenamento da idrossiclorochina.

Questo caso aveva diverse limitazioni. In primo luogo, non siamo stati in grado di ottenere un livello di idrossiclorochina confermativa; poiché questo non aiuta a guidare l’assistenza clinica, l’attenzione era rivolta alla gestione aggressiva di questo paziente. Senza un livello quantitativo, è difficile qualificare la gravità dell’ingestione di questo paziente. Tuttavia, incoraggiamo tossicologi medici e medici che incontrano individui con avvelenamento da idrossiclorochina a utilizzare l’esame fisico, l’analisi di laboratorio e l’ECG per guidare la scelta delle terapie per questi pazienti. In secondo luogo, non abbiamo ottenuto uno schermo tossicologico completo per descrivere l’assenza di altre droghe d’abuso in questo paziente. Abbiamo ritenuto che la storia fornita dal paziente e dalla famiglia e la presenza di risultati degli esami coerenti con l’avvelenamento da idrossiclorochina fossero abbastanza affidabili da iniziare una terapia specifica per l’idrossiclorochina.

Nel complesso, questo caso dimostra l’importanza del rapido riconoscimento e del trattamento dell’avvelenamento da idrossiclorochina. Prevediamo che ai medici possa essere chiesto di riconoscere e gestire questo toxidrome in frequenza crescente poiché l’attenzione sull’idrossiclorochina come potenziale farmacoterapia per la malattia di COVID-19 può essere divulgata, nonostante una crescente preoccupazione per l’aumento della mortalità associata a questo trattamento . Vari leader mondiali hanno ripetutamente propagandato l’uso di idrossiclorochina per gestire la malattia di COVID-19 nonostante la mancanza di rigorosi dati di studi clinici per supportare il suo uso. Aneddoti personali da leader mondiali possono avere l’effetto sgradevole di promuovere l’uso di idrossiclorochina nel trattamento e nella prevenzione di COVID-19. Oltre all’associazione di uso dell’idrossiclorochina nel contesto della pandemia di COVID-19, è importante riconoscere le fonti uniche di esposizione della clorochina come i pulitori dell’acquario (fosfato della clorochina) ed iniziare il trattamento rapido per le persone che presentano con i risultati coerenti con la tossicità.