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DISCUSSIONE
In questo studio, la vancomicina AUC24/MIC è stata modellata in bambini che ricevevano i dosaggi pediatrici raccomandati di 40 mg/kg/die o 60 mg/kg/die in un intervallo di valori MIC. Nell’analisi sono stati utilizzati due metodi di calcolo distinti. Con una dose di 40 mg / kg / die, l’obiettivo AUC24/MIC di >400 è stato raggiunto solo quando la MIC degli isolati MRSA era 0,5 µg / ml. Per isolati MRSA con MIC ≥ 1.0, l’AUC24 / MIC era sempre < 400 a questa dose. Alla dose di 60 mg / kg / die, la capacità di raggiungere AUC24/MIC >400 è stata notevolmente migliorata se il MIC era 1,0 µg/ml. Ma, se la MIC era 2,0 µg / ml, la dose di 60 mg/kg/die prevedeva ancora AUC24 / MIC ben al di sotto di 400. L’accordo generale di entrambi i metodi in questo studio presta validità ai risultati.
Il nostro è il primo studio ad esaminare la vancomicina AUC24/MIC nel trattamento dell’infezione da MRSA nei bambini. L’espansione della letteratura animale e adulta suggerisce fortemente che AUC24/MIC è la migliore misura dell’attività della vancomicina e il raggiungimento di un AUC24/MIC > 400 si traduce in risultati ottimali per il trattamento delle infezioni invasive da MRSA(9, 11). Se questa relazione si applica ai bambini è ancora da determinare. Gli studi clinici che valutano l’AUC24 / MIC e l’esito clinico nei bambini saranno importanti mentre tentiamo di ottimizzare la terapia con vancomicina in questa popolazione.
La vancomicina è comunemente usata per il trattamento di infezioni sospette o comprovate da MRSA invasive nei bambini, tuttavia gli studi che esaminano la sua farmacocinetica in questa popolazione sono limitati. Nel nostro primo approccio per la previsione di AUC24/MIC nei bambini, abbiamo usato stime di clearance della vancomicina da quattro studi pediatrici(15-18). Tutti e quattro prevedevano valori AUC24/MIC della vancomicina simili a quelli previsti da Schaad, et al. erano leggermente inferiori per ogni previsione data la maggiore stima di clearance. Da notare, due degli altri studi hanno incluso i bambini (15, 16). Considerando che la funzione renale nei neonati è ridotta rispetto ai bambini e la principale via di eliminazione della vancomicina è il rene, la clearance della vancomicina riportata da questi due studi probabilmente sottovaluta la vera clearance della vancomicina nei bambini. Pertanto, le previsioni di questi due studi potrebbero sovrastimare AUC24 / MIC. Il nostro secondo approccio che utilizza modelli predittivi di clearance della vancomicina era generalmente in accordo con i valori AUC24 / MIC calcolati utilizzando stime di clearance della vancomicina dalla letteratura pediatrica. L’unica eccezione è stata per tre dei modelli di previsione che non hanno raggiunto AUC24/MIC >400 specificamente nei bambini più piccoli a una dose di 60 mg/kg/die e MIC di 1,0 µg/ml (Figura 1B). Di questi tre, il modello di Birt e Rodvold ha calcolato componenti non renali molto elevati difficilmente riscontrabili nei bambini piccoli (23, 25) mentre il modello Ambrose ha espresso la clearance della vancomicina come uguale alla clearance della creatinina(24) (vedere Appendice). Ci si aspetterebbe che questi approcci influenzino i risultati verso la sottostima dell’AUC24/MIC.
La nostra analisi rappresenta il lavoro di modellazione di base e non i dati del paziente. La modellazione consente una visione iniziale senza costi, tempi e possibili problemi di sicurezza associati a ulteriori studi clinici pediatrici. Per la maggior parte dei calcoli sono stati utilizzati i dati effettivi riportati negli studi su pazienti pediatrici. Sfortunatamente, la letteratura farmacocinetica e farmacodinamica sull’uso della vancomicina nei bambini è limitata e gran parte dei dati riportati proviene da popolazioni di studio combinate di neonati e bambini. Inoltre, sono state fatte ipotesi per i modelli predittivi di vancomicina CL, poiché la maggior parte dei modelli predittivi sono stati derivati da dati per adulti. Tuttavia, questi due potenziali pregiudizi della popolazione dovrebbero inclinare i nostri risultati verso valori maggiori di AUC24/MIC poiché sia i neonati che gli adulti hanno generalmente una ridotta funzionalità renale rispetto ai bambini. Tuttavia, sarà importante convalidare i livelli di AUC24/MIC nei bambini.
I livelli minimi sierici di vancomicina sono raccomandati di routine per ottimizzare il dosaggio e monitorare la tossicità. Sono state suggerite depressioni obiettivo di 5-15 µg/ml per le infezioni da MRSA non-CNS(24). Tuttavia, con l’emergere di MIC creep e alla luce delle crescenti segnalazioni di fallimenti del trattamento, sono state formulate raccomandazioni per il raggiungimento di trogoli sierici di vancomicina di 15-20 µg/ml per alcune popolazioni adulte(10). Le segnalazioni di livelli sierici di valle di vancomicina con dosaggio standard nei bambini suggeriscono che sono comuni livelli di valle sostanzialmente più bassi. In uno studio su neonati e bambini trattati per sospette infezioni da stafilococco, vancomicina 40 mg/kg/die diviso ogni 6 ore ha raggiunto l’obiettivo depressioni (5-15 µg / ml) in solo il 45% dei pazienti di controllo(15). In quei pazienti con malignità, l ‘ 88% dei pazienti ha richiesto >60 mg/kg/die per raggiungere questi obiettivi. Allo stesso modo, in uno studio di Glover et al.(30), i pazienti dell’unità di terapia intensiva pediatrica con funzionalità renale normale hanno richiesto una dose media di 60 mg/kg/die per raggiungere un livello minimo medio di 7,8 µg/ml. Questi dati supportano l’idea che è improbabile che una dose iniziale di vancomicina di 40 mg/kg/die raggiunga livelli di depressione di vancomicina significativamente aumentati nei bambini.
Mentre un aumento dei trogoli sierici è generalmente associato ad una maggiore AUC, i trogoli sierici non riflettono direttamente l ‘ AUC. Il dosaggio è fortemente dipendente dall’intervallo di dosaggio (cioè per una determinata dose giornaliera un intervallo di dosaggio più lungo determina un dosaggio più basso). Pertanto, gli aggiustamenti della dose basati sul solo dosaggio possono essere clinicamente fuorvianti. In caso di esposizione alla vancomicina (es. AUC) nei bambini si è dimostrato importante, quindi dovranno essere sviluppati metodi clinicamente pratici per misurare l’AUC nei bambini.
Recenti segnalazioni di fallimenti del trattamento con MRSA possono essere comprese da considerazioni farmacodinamiche. Al momento attuale, un MIC di 2,0 µg / ml è considerato suscettibile. Ma, il nostro lavoro di modellazione mostra che non è possibile ottenere AUC24/MIC >400 quando il MICROFONO è 2.0 µg/ml anche a 60 mg/kg/die. Questo risultato è stato dimostrato allo stesso modo negli adulti(9, 31). Di conseguenza, le strategie di trattamento devono considerare fortemente agenti alternativi, come linezolid o daptomicina, per un trattamento ottimale delle infezioni invasive da MRSA con MIC ≥2,0 µg/ml. Il nostro lavoro ha anche dimostrato che l’uso di una dose di vancomicina di 40 mg/kg/die nei bambini anche quando la MIC è 1,0 µg/ml non raggiunge AUC24/MIC >400, suggerendo che questa dose potrebbe non essere la scelta più appropriata se una MIC di 1,0 µg/ml è comunemente osservata presso l’istituto dato. Inoltre, il fallimento del trattamento con vancomicina in ceppi presumibilmente sensibili (specialmente quando MIC è ≤ 1,0 µg / ml) dovrebbe sollevare il sospetto di eteroresistenza.
A causa delle preoccupazioni di aumentare i fallimenti del trattamento con vancomicina, un MIC50/90 di 1,0 µg / ml e il nostro lavoro di modellazione qui descritto, nel luglio 2008 è stata adottata una nuova strategia di dosaggio della vancomicina presso la nostra istituzione. Per i bambini con funzionalità renale normale e infezioni invasive sospette o comprovate da MRSA, la nostra dose iniziale iniziale è di 60 mg / kg / die (15 mg/kg IV q6h). Sulla base dei risultati del nostro studio, è probabile che questa strategia di dosaggio sia appropriata per altre istituzioni pediatriche che trattano comunemente isolati stafilococcici con MIC di 1,0 µg/ml.
In sintesi, è improbabile che l’attuale raccomandazione empirica della dose di vancomicina nei bambini di 40 mg/kg/die raggiunga l’obiettivo farmacodinamico raccomandato di AUC24/MIC>400 in MRSA con MIC di 1,0 µg / ml o superiore. Le implicazioni di questi risultati sono: 1) il trattamento empirico delle infezioni invasive da MRSA nei bambini dovrebbe considerare una dose di vancomicina di 60 mg / kg / die; 2) la sorveglianza attiva delle tendenze della MIC è importante nelle considerazioni sulla dose iniziale; 3) ulteriori studi farmacocinetici e farmacodinamici sono necessari nei bambini per ottimizzare il dosaggio della vancomicina.