Prognosi per i pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata. È lo stesso della frazione di eiezione bassa? / Revista Española de Cardiología

L’insufficienza cardiaca (HF) è un problema di salute pubblica globale significativo e crescente. Negli Stati Uniti, i ricoveri ospedalieri per una diagnosi principale di HF sono aumentati da 399000 nel 1979 a 1093000 nel 2003.1 La diagnosi di HF continua ad essere associata a scarsa qualità della vita, alta morbilità e alta mortalità nonostante la gestione contemporanea dell’HF.2, 3 Una volta ricoverato in ospedale, i pazienti sperimentano alti tassi di ospedalizzazione e mortalità HF successive.2

L’HF è stato tradizionalmente visto come un fallimento della funzione contrattile e la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) è stata ampiamente utilizzata per definire la funzione sistolica, valutare la prognosi e selezionare i pazienti per interventi terapeutici. La combinazione di farmacoterapia basata sull’evidenza (principalmente antagonisti neurormonali) e terapie basate su dispositivi ha ora portato a miglioramenti significativi nella prognosi per i pazienti con HF con bassa frazione di eiezione (HF-lowEF), con tassi di mortalità annualizzati fino al 6% in recenti studi randomizzati e controllati con terapia ottimale.4 Tuttavia, la popolazione di pazienti arruolati in questi studi non riflette quei pazienti osservati nella pratica clinica che in genere sono più anziani con più comorbidità e per i quali i tassi di mortalità annuale rimangono elevati (30% o più in molte serie).3, 5, 6

L’HF può verificarsi anche in presenza di EF normale o quasi normale: la cosiddetta ” insufficienza cardiaca con EF conservato (HF-PEF)” che rappresenta il 30% -50% dei casi clinici di HF.5, 7, 8, 9 Pazienti con HF-PEF sono stati identificati da un processo di esclusione attraverso la misurazione dell’EF e l’inclusione di quelli LVEF al di sopra di un certo valore di cut-off. Sono stati utilizzati valori di cut-off variabili di EF, tra cui 40%, 45% o 50%.8, 9 Tuttavia, questo processo di esclusione piuttosto che di inclusione è probabile che si traduca in un gruppo molto eterogeneo di pazienti, compresi quelli che hanno affanno o edema periferico ma che potrebbero non avere HF. Di conseguenza, sono stati proposti vari criteri per definire i pazienti con “HF diastolico”. Alcuni di questi criteri hanno compreso algoritmi complessi che spesso includono misurazioni emodinamiche invasive. Ciò ha comportato una scarsa comprensione clinica di tali criteri.10 Nonostante queste difficoltà nella definizione, i pazienti con HF-PEF rappresentano una percentuale significativa e crescente della popolazione clinica di HF. Nel 2007 sono state pubblicate nuove linee guida per la diagnosi di HF-PEF11; queste includono i seguenti criteri: signs or symptoms of HF, normal or mildly abnormal LV systolic function (LVEF>50% and LV end-diastolic volume index2), and evidence of LV diastolic dysfunction (LV end-diastolic pressure>16mmHg, or echo-Doppler E/E’>15, or elevated NT-proBNP>220pg/ml with abnormal echo-Doppler parameters). Mentre questi nuovi criteri sono teoricamente validi e certamente più pratici nell’ambito clinico rispetto alle linee guida precedenti, le caratteristiche dettagliate e gli esiti dei pazienti identificati da questi criteri rimangono incerti.

Ci sono molte differenze tra i pazienti con HF-lowEF e quelli con HF-PEF. Questi ultimi sono più anziani e più spesso donne, meno probabilità di avere malattia coronarica e più probabilità di avere ipertensione sottostante.5, 7 Inoltre, i pazienti con HF-PEF non ottengono benefici clinici simili dall’inibizione dell’enzima di conversione dell’angiotensina o dal blocco del recettore dell’angiotensina rispetto ai pazienti con HF-lowEF.12, 13, 14 Mentre ci sono ora una serie di studi che hanno riportato risultati per i pazienti con HF-PEF rispetto a quelli con HF-lowEF i risultati sono stati contrastanti. Recenti studi di alto profilo hanno riportato la prevalenza e l’esito clinico per i pazienti con HF-PEF rispetto a HF-lowEF. Uno studio degli Stati Uniti ha riferito che il 47% dei pazienti ospedalizzati con HF nella contea di Olmsted (Stati Uniti) aveva HF-PEF, che la percentuale di pazienti con HF-PEF è aumentata nel tempo (1988-2001) e che la sopravvivenza era solo leggermente migliore tra i pazienti con HF-PEF rispetto a quelli con HF-lowEF (hazard ratio aggiustato 0,96, P=.01).5 In questo studio, la sopravvivenza tra i pazienti con HF-lowEF è migliorata nel tempo, ma non è cambiata per i pazienti con HF-PEF. In uno studio su pazienti ospedalizzati per HF in Ontario, Canada (1999-2001), il 31% aveva HF-PEF e tra questi pazienti i tassi di mortalità e riammissione erano simili a quelli con HF-lowEF.7 Il registro OPTIMIZE-HF, che ha coinvolto 41267 pazienti, ha riferito che il 51% dei pazienti aveva HF-PEF. L’esito a 90 giorni era disponibile da un sottoinsieme pre-specificato del 10% di questi pazienti e ha dimostrato che i tassi di sopravvivenza erano simili tra i pazienti con HF-PEF e HE-lowEF.9

Tuttavia, nonostante coinvolgano un gran numero di pazienti, questi e altri studi possono essere soggetti a importanti pregiudizi. Gli studi di outcome in pazienti in questo contesto idealmente dovrebbero includere pazienti consecutivi e richiedono una valutazione accurata della EF in tutti i pazienti, poiché è questo criterio che viene utilizzato per definire i gruppi di pazienti con EF bassi e conservati. Sfortunatamente, molti studi sono limitati dal non reclutamento di pazienti consecutivi o dal non aver documentato LVEF in tutti i pazienti. Ad esempio,negli studi sopra citati l’EF non era disponibile nel 15%, 9 24%, 5 e 70% 7 dei pazienti eleggibili, che sono stati poi esclusi dalle analisi. Ciò non sarebbe di grande importanza se il numero di pazienti con misurazioni mancanti fosse piccolo e si verificasse casualmente in entrambi i gruppi di pazienti, ma è improbabile che ciò avvenga, creando il potenziale per un bias di selezione sistematico. La misurazione di EF viene eseguita meno frequentemente in soggetti anziani con HF,15 e i pazienti in cui EF mancava possono avere un esito diverso rispetto a quelli in cui è stata misurata.16 Inoltre, i pazienti con HF-PEF sono spesso più anziani e hanno maggiori probabilità di essere donne, sostenendo ulteriormente la probabilità di bias sistematico quando si confrontano i pazienti con HF-PEF con HF-lowEF se i pazienti sono esclusi sulla base di misurazioni EF mancanti. Escludendo tali impatti pazienti sulla nostra comprensione della vera prevalenza e l’esito di questa condizione.

Per affrontare ulteriormente questo problema abbiamo recentemente intrapreso una meta-analisi basata sulla letteratura che ha dimostrato che i pazienti con HF-PEF possono avere una mortalità inferiore rispetto a quelli con HF-lowEF.17 Tuttavia, la mancanza di dati a livello di paziente ha precluso un attento aggiustamento per le differenze tra questi gruppi di pazienti in variabili prognostiche potenzialmente importanti come età, sesso, comorbidità ed eziologia dell’HF. Di conseguenza abbiamo recentemente intrapreso una meta-analisi su larga scala utilizzando i dati dei singoli pazienti per esaminare le differenze nell’esito per questi gruppi di pazienti con HF. La meta-analisi MAGGIC (Meta-analysis Global Group in Chronic Heart Failure), che ha coinvolto un’ampia rete collaborativa di ricercatori di HF, ha aggregato i dati di 54 416 pazienti provenienti da 31 studi di pazienti con HF in cui non è stato utilizzato un criterio di inclusione EF e per i quali sono stati riportati dati sull’esito. I risultati hanno dimostrato che i pazienti con HF-PEF presentavano un rischio di morte inferiore per qualsiasi causa rispetto ai pazienti con HF-lowEF (hazard ratio 0,68, intervallo di confidenza del 95% 0,64, 0,71) . Questi risultati dimostrano chiaramente che il gruppo di pazienti con HF-PEF ha un rischio di morte inferiore rispetto ai pazienti con HF-lowEF.

L’ampia letteratura riguardante i pazienti con HF-lowEF ha rafforzato l’importanza di considerare la causa di morte tra i pazienti con HF. La morte improvvisa e la morte per HF progressiva sono cause comuni di morte tra i pazienti con HF-lowEF e appropriate terapie basate sull’evidenza riducono queste principali cause di morte tra questo gruppo di pazienti. Con le differenze nelle caratteristiche cliniche e nella mortalità per tutte le cause tra i pazienti con HF-PEF e HF-lowEF, è anche rilevante considerare la mortalità causa-specifica tra quelli con HF-PEF. Morti per malattie cardiovascolari sono una comune causa di morte tra i pazienti con HF-PEF, anche se la percentuale varia in base al disegno dello studio (il 60% di tutti i decessi negli studi randomizzati, controllati trials18, 19, 20 e 49% dei decessi nella comunità di base osservazionale studies21, 22), che potrebbe riflettere che gli studi osservazionali spesso coinvolgono i pazienti più anziani con una gamma più ampia di comorbidità rispetto ai pazienti randomizzati. La morte improvvisa e la morte dovuta a HF progressiva sembrano essere meno comuni tra i pazienti con HF-PEF rispetto a quelli con HF-lowEF. Un’ulteriore comprensione della causa di morte nei pazienti con HF-PEF aiuterà con lo sviluppo di strategie appropriate per migliorare l’esito per questi pazienti.

I pazienti con HF-PEF rappresentano un importante gruppo di pazienti che si presentano nella pratica clinica con HF. Nel complesso, sembra che i pazienti con HF-PEF siano a minor rischio di morte rispetto ai pazienti con HF-lowEF, sebbene la mortalità rimanga elevata. L’applicazione delle stesse ipotesi terapeutiche che sono state utilizzate con successo tra i pazienti con HF-lowEF non è stata dimostrata per migliorare la sopravvivenza. Pertanto al momento non è possibile formulare raccomandazioni chiare basate sull’evidenza per interventi terapeutici adeguati per questo gruppo di pazienti. Un’ulteriore caratterizzazione dettagliata di questo gruppo di pazienti è urgentemente necessaria per comprendere i meccanismi alla base della sindrome HF e per rivelare obiettivi terapeutici adatti che possono in ultima analisi migliorare il risultato per questo gruppo di pazienti.

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