Ruolo delle anomalie del segmento ST indotte dall’esercizio non diagnostico nella previsione di eventi coronarici futuri in volontari asintomatici

La risposta elettrocardiografica all’esercizio del tapis roulant occupa un ruolo importante nella diagnosi e nella valutazione prognostica di individui con sospetta malattia coronarica (CHD). Nonostante la disponibilità di metodi più recenti, rimane un test diagnostico di prima linea per CHD. Numerosi studi, 1-13 di cui due dal nostro laboratorio, 1, 2 hanno dimostrato che una depressione orizzontale o downsloping del segmento ST ≥1 mm in risposta all’esercizio fisico è un potente precursore per futuri eventi coronarici (CE), cioè angina pectoris, infarto miocardico (MI) o morte cardiaca improvvisa, in una popolazione apparentemente sana, indipendente dai fattori di rischio convenzionali. Nelle popolazioni sintomatiche, spostamenti minori del segmento ST definiti da depressione orizzontale < 1 mm o segmenti ST in lenta risalita hanno anche dimostrato significatività diagnostica14,15,16 e prognostica.17 Tuttavia, l’utilità prognostica di tali spostamenti minori del segmento ST in individui asintomatici non è stata affrontata sistematicamente. Questa mancanza di informazioni specifiche e la necessità di evitare di apporre una falsa diagnosi di CHD ha portato al licenziamento di tali modesti turni di ST indotti dall’esercizio come non importanti. Pertanto, rimane sconosciuto se un significato prognostico è portato da questi cambiamenti del segmento ST meno indotti dall’esercizio in questa impostazione.

Il presente studio è stato quindi progettato per determinare se le risposte alla depressione del segmento ST all’esercizio del tapis roulant non soddisfano lo standard 1.il criterio 0-mm per l’ischemia ha un significato prognostico per il futuro CE in volontari apparentemente sani in un’ampia fascia di età. Tutti i soggetti erano volontari del Baltimore Longitudinal Study of Aging (BLSA)18 ed erano liberi da CHD per storia, esame fisico e ECG a riposo.

Metodi

Il BLSA è uno studio prospettico del processo di invecchiamento.I volontari 18 sono generalmente ben istruiti, finanziariamente confortevoli, attenti alla salute e privi di gravi malattie. Subiscono 2 a 2.5 giorni di test medici, fisiologici e psicologici presso il Gerontology Research Center di Baltimora, nel Maryland, circa ogni 2 anni. Anche se la motivazione a partecipare allo studio varia tra gli individui, in genere sono motivati dal desiderio di conoscere il proprio processo di invecchiamento e di aiutare gli altri. Il test di esercizio del tapis roulant è offerto a tutti gli individui senza CHD clinico o principali malattie non cardiache che limiterebbero la capacità di eseguire esercizi aerobici. Una storia familiare di CHD prima dell’età 55 anni è stata riportata da solo 9.4% del campione ammissibile per i test di esercizio in questo studio.

Tra gennaio 1978 e dicembre 1993, 1448 soggetti sono stati sottoposti a test di tapis roulant di massimo esercizio utilizzando un protocollo Balke modificato, durante il quale il grado di tapis roulant è stato aumentato del 3% ogni 2 minuti, partendo da una posizione orizzontale; le donne camminavano ad una velocità iniziale di 3,0 mph e gli uomini a 3,5 mph. In soggetti più aerobicamente in forma, la velocità è stata aumentata di 0,5 mph da una a tre volte durante il test. Prima dell’esercizio, è stato registrato un ECG di routine a 12 derivazioni con il soggetto in posizione supina e seduta dopo 30 secondi di iperventilazione forzata e dopo 30 secondi di posizione eretta. Un ECG a 12 derivazioni e la pressione arteriosa della cuffia dell’arteria brachiale sono stati registrati ogni 2 minuti durante l’esercizio, al massimo sforzo, immediatamente dopo la cessazione dell’esercizio e ogni 2 minuti per almeno 6 minuti nel recupero. La raccolta di gas scaduti è stata eseguita durante l’esercizio dopo il giugno 1980 e analizzata a intervalli di 30 secondi per il contenuto di ossigeno e anidride carbonica da analizzatori dedicati o da uno spettrometro di massa medico per la determinazione del picco di consumo di ossigeno (picco Vo2). Il test è stato interrotto a causa di affaticamento, dispnea o fastidio alle gambe. Tutti gli ECG post-esercizio sono stati presi in posizione seduta. Gli individui che hanno sviluppato dolore anginoso durante il test sono stati esclusi dalla presente analisi.

I cambiamenti elettrocardiografici sono stati valutati dai criteri del codice del Minnesota 19 da un singolo osservatore (J. L. F.). Una risposta positiva o ischemica è stata definita come depressione del punto J ≥1 mm con segmento ST piatto o downsloping nella maggior parte dei complessi in qualsiasi piombo eccetto aVR (codice Minnesota 11:1). Variazioni minori del segmento ST sono state codificate come segue: depressione orizzontale o downsloping del segmento ST compresa tra 0,5 e 1,0 mm (codice Minnesota 11:2), depressione del punto J <0,5 mm ma pendenza verso il basso del segmento ST e nadir del segmento ST o T <0,5 mm al di sotto del basale (codice Minnesota 11:3), depressione del punto J di 1.0 mm e segmento ST inclinato verso l’alto a <5 mm/s o a forma di U (codice Minnesota 11:4) e depressione del segmento ST <0,5 mm a riposo o indotta da spostamento posturale o iperventilazione, che è peggiorata fino alla risposta di tipo 11:1 durante o dopo l’esercizio (codice Minnesota 11:5). La risposta all’ECG non è stata un’indicazione per la modifica o l’interruzione del test.

Dei 1448 soggetti sottoposti a test di esercizio su tapis roulant, 711 soggetti hanno dimostrato alcuni cambiamenti del segmento ST indotti dall’esercizio codificabili. Di questi, 172 soggetti sono stati esclusi per i seguenti motivi: angina pectoris indotta da esercizio prima o durante la visita dell’indice (n=49), onde Q patologiche (codice Minnesota 1:1 o 1:2) presenti su qualsiasi ECG prima della visita dell’indice (n=39), cardiopatia valvolare nota (n=39), presenza di glicosidi cardiaci o altri farmaci antiaritmici (n=40) o precedente insufficienza cardiaca (n=5). Dopo aver eliminato altri 28 soggetti da gruppi senza una risposta ECG da esercizio ischemico definita che non hanno raggiunto ≥85% della frequenza cardiaca massima prevista (definita da 220−età), 511 dei soggetti originali hanno soddisfatto i criteri di inclusione per questa analisi. Poiché c’erano solo 39 individui nel gruppo 11: 3, nessuno dei quali ha sviluppato un evento coronarico al follow-up, non abbiamo incluso questo gruppo nell’analisi, lasciando 472 individui. Dopo che questi stessi criteri di esclusione sono stati applicati ai 737 soggetti con una normale risposta ECG da sforzo (gruppo 11:0), 611 individui hanno costituito il gruppo di controllo.

Tutti i partecipanti sono stati valutati per lo sviluppo di nuovo CE durante le successive visite biennali al Centro di ricerca di Gerontologia e da cartelle cliniche e ambulatoriali, certificati di morte e rapporti autoptici, come disponibili. Gli eventi coronarici sono stati definiti come angina pectoris, infarto miocardico o morte coronarica (infarto miocardico fatale o morte improvvisa), come precedentemente descritto.L’infarto miocardico 1,2 è stato diagnosticato con criteri clinici convenzionali durante un successivo ricovero in ospedale o dallo sviluppo di onde Q diagnostiche sull’ECG a riposo (codici Minnesota, 1:1 o 1:2). Il tempo di follow-up per gli individui che hanno sperimentato un CE è stato calcolato alla data dell’evento. Quando i soggetti hanno sviluppato più di un CE, è stato utilizzato solo il primo evento e l’analisi di follow-up è stata censurata dopo questo periodo, se non diversamente descritto. Per i soggetti senza eventi, il tempo di follow-up è stato calcolato per la loro ultima visita biennale o la loro morte per una causa non coronaria.

I soggetti sono stati divisi in 5 gruppi: 11:0, 11:1, 11:2, 11:4, o 11: 5, sulla base delle loro risposte del segmento ST all’esercizio, come descritto sopra. Le seguenti caratteristiche basali sono state confrontate tra i gruppi: età, sesso, indice di massa corporea determinato dal peso in chilogrammi diviso per l’altezza in metri al quadrato (kg/m2), il presente stato di fumatori (fumatore definito da 10 o più sigarette al giorno), la prevalenza di ipertensione arteriosa (BP ≥160/95 mmhg o in corso di assunzione di farmaci antipertensivi), e la storia familiare di malattia coronarica (clinica di malattie cardiovascolari o di morte improvvisa in un parente di primo grado <55 anni), diabete richiede la somministrazione di insulina o di ipoglicemizzanti orali, e il colesterolo nel siero. Sono stati confrontati anche la durata dell’esercizio, il consumo di ossigeno di picco (disponibile nel 77% dei partecipanti), la durata del follow-up e i tassi di incidenza di CE. Sono stati effettuati confronti tra i 5 gruppi utilizzando il test χ2, ANOVA o Kruskal-Wallis con aggiustamenti per confronti multipli con il metodo di Tukey o Bonferroni. Per adeguarsi alle differenze nei tempi di follow-up, sono state calcolate le tariffe CE per persona-anno di osservazione. La regressione logistica semplice e il rischio proporzionale di Cox sono stati utilizzati per determinare i predittori indipendenti di CE nell’intero campione. Le variabili degli indicatori sono state utilizzate per identificare le differenze tra i gruppi con modifiche del segmento ST(11:1, 11:2, 11:4, 11:5) e gruppo 11:0. La sopravvivenza senza eventi è stata confrontata nei 5 gruppi mediante l’analisi di sopravvivenza di Kaplan-Meier, utilizzando la statistica log-rank. Il sistema di analisi statistica (SAS) è stato utilizzato per tutte le analisi; un valore di probabilità a due code <0.05 è stato richiesto per la significatività statistica.

Risultati

Dei 1083 soggetti che hanno soddisfatto i criteri di inclusione, 472 individui hanno dimostrato cambiamenti del segmento ST indotti dall’esercizio fisico e 611 no. Dei 472 con alterazioni del tratto ST, 213 hanno sviluppato depressione ischemica del segmento ST (gruppo 11:1), 75 hanno mostrato depressione del tratto ST da 0,5 a 0,9 mm (gruppo 11:2), 124 hanno presentato variazioni del segmento ST in lenta risalita (gruppo 11:4) e 60 hanno avuto un peggioramento della depressione del tratto ST pre-esercizio a ≥1,0 mm (gruppo 11:5). Le caratteristiche basali per i 5 gruppi sono presentate nella Tabella 1. Il gruppo 11:0 era significativamente più giovane di tutti gli altri, mentre il gruppo 11:1 era il più vecchio. I gruppi 11: 1 e 11:0 avevano una percentuale maggiore di uomini rispetto ai gruppi 11:1 e 11: 5. La prevalenza del fumo era più bassa nel gruppo 11:1 e più alto nel gruppo 11: 0. Al contrario, la prevalenza di ipertensione era più bassa nel gruppo 11:0 e più alta nei gruppi 11:1 e 11:5. Il colesterolo sierico totale era più alto nei gruppi 11:1 e 11:4 e più basso nel gruppo 11:0. I livelli di glucosio plasmatico a digiuno e l’indice di massa corporea erano simili tra i gruppi.

Confrontando le variabili del test di esercizio (Tabella 2), la durata dell’esercizio, il picco Vo2 e la frequenza cardiaca massima erano più alti negli individui con un normale ECG da esercizio, che differivano significativamente dai gruppi 11:1, 11:4 e 11:5. La pressione arteriosa sistolica al picco di sforzo era la più bassa nel gruppo 11:0 e più alto nei gruppi 11:1 e 11:5. Le differenze osservate tra il gruppo 11: 0 e gli altri gruppi sono spiegabili dalla più giovane età del gruppo 11:0. (Tabella 1). Al contrario, il gruppo 11:1 era il più vecchio e mostrava la durata dell’esercizio più bassa e la frequenza cardiaca massima e la pressione arteriosa sistolica più alta. Il prodotto di pressione del tasso al picco di esercizio era simile tra i gruppi.

La tabella 3 confronta l’incidenza di CE tra i 5 gruppi di risposta del segmento St. Durante un follow-up mediano di 7.9 anni, 76 soggetti (54 uomini e 22 donne) hanno sperimentato CE, comprendenti 31 casi di angina pectoris, 27 infarti miocardici non fatali e 18 decessi coronarici; 10 di questi decessi sono stati improvvisi. L’incidenza di future EC è stata più alta nel gruppo 11:1 (15%) e più bassa nel gruppo 11:0 (3%). Quando gli eventi sono stati espressi per persona-anno, per adattarsi alle differenze di gruppo nel tempo di follow-up, i gruppi 11:1 e 11:5, ma non i gruppi 11:2 o 11:4, hanno registrato tassi di eventi significativamente più alti rispetto al gruppo 11:0 sia negli uomini che nelle donne. All’interno del gruppo 11:5, CE sviluppato in 4 di 35 individui (11%) che hanno sviluppato <1.0 mm ulteriore piatto o downsloping ST-segmento depressione con esercizio contro 3 di 25 (12%) che hanno sviluppato ≥1.0 mm ST ulteriore depressione, P=NS.

In gruppi 11:1, 11:2, 11:5, e 11: 0, c’erano 4, 1, 1 e 1 individui, rispettivamente, che hanno sperimentato più di un punto finale; cioè, dopo aver sviluppato angina pectoris o infarto miocardico come manifestazione iniziale di CHD, in seguito hanno sviluppato infarto miocardico o morte coronarica. La rivascolarizzazione coronarica è stata eseguita dopo l’evento iniziale in 5 soggetti del gruppo 11:0 (3 con angina pectoris e 2 con infarto miocardico), 11 soggetti del gruppo 11:1 (8 con angina iniziale e 3 con infarto miocardico) e nessun soggetto di altri gruppi.

Per determinare i predittori indipendenti del futuro CE, abbiamo costruito un modello di rischi proporzionali di Cox che includeva quelle variabili significative sull’analisi univariata più la risposta del segmento ST dell’esercizio, con il gruppo 11:0 (controlli) come riferimento. Il modello completo era fortemente predittivo di CE (χ2=130.1, P=0.0001). Come mostrato nella Tabella 4, l’età avanzata, il sesso maschile, il colesterolo più alto e la durata dell’esercizio più breve erano fortemente predittivi della futura CE. Per quanto riguarda lo spostamento del segmento ST, solo i gruppi 11:1 (O=2,70) e 11:5 (O=2,73) erano a maggior rischio per un evento relativo al gruppo 11:0. Né il gruppo 11: 2 né il gruppo 11: 4 hanno dimostrato un aumento significativo del rischio di eventi. L’analisi di sopravvivenza (Figura) ha confermato la prognosi sfavorevole di entrambi i gruppi 11:1 e 11: 5. Le curve di sopravvivenza per il gruppo 11:2 e 11:4 si collocano tra quelle per il gruppo 11:0 e quelle per i gruppi 11:1 e 11:5.

Discussione

studi Precedenti dal nostro laboratorio apparentemente sani BLSA volontari hanno dimostrato che un ischemico di ST-segmento di risposta per l’allenamento tapis roulant, se in via di sviluppo durante l’allenamento o nel recupero, è stato associato con quasi 3 volte rispetto rischio di futuri eventi coronarici, indipendente dei tradizionali fattori di rischio.1,2 Il presente studio, che comprende un campione più ampio della stessa popolazione di BLSA asintomatica, conferma i risultati precedenti e chiarisce il significato prognostico di spostamenti minori del segmento ST. Con l’analisi dei rischi proporzionali di Cox, le anomalie minori del segmento ST preesercizio che si intensificano fino a ≥1 mm di depressione ST piatta o downsloping con esercizio (tipo 11:5) portano lo stesso significato prognostico avverso di una risposta ischemica classica (tipo 11:1), mentre i gradi minori di spostamento ST non influenzano significativamente la prognosi.

Il concetto di screening dell’esercizio fisico per la previsione del futuro CE in popolazioni apparentemente sane di mezza età e anziane è stato applicato per molti anni, specialmente a quelle con un alto profilo di rischio coronarico.1-13, 20-22 Numerosi studi hanno dimostrato che i soggetti asintomatici con depressione ischemica del segmento ST indotta da esercizio, definita da depressione ST orizzontale o discendente ≥1 mm, hanno un rischio di EC futuro parecchie volte più elevato rispetto a quelli con ECG da esercizio negativo.1-13

Per molti anni, la depressione del segmento ST indotta dall’esercizio <1 mm è stata generalmente considerata negativa o non diagnostica per l’ischemia, sulla base dell’osservazione che questi spostamenti minori del segmento ST aumentano la sensibilità per la CHD angiografica, ma con sostanziali gocce di specificità. In 100 pazienti sintomatici consecutivi riferiti per angiografia, Martin e McConahay16 hanno dimostrato che un criterio di 0.la depressione del segmento ST da 5 mm ha aumentato il tasso di diagnosi falsi positivi dall ‘11% al 43% rispetto alla depressione ST da 1 mm, con un aumento della sensibilità dal 62% all’ 84%. Un altro studio in pazienti sintomatici sottoposti a angiografia ha rilevato che la specificità e la sensibilità per la depressione da 0,5 mm ST erano dell ‘ 83% e del 63% rispetto al 100% e al 35%, rispettivamente, per la depressione del segmento ST orizzontale o discendente da 1 mm.23 I nostri risultati estendono questo concetto alla previsione di CE in soggetti asintomatici.

Il valore diagnostico e prognostico della depressione del segmento ST indotta dall’esercizio ha ricevuto notevole attenzione negli ultimi decenni.7,8,14,15,24,25 La maggior parte di questi studi è stata effettuata in popolazioni sintomatiche. Goldschlager et al24 riferito che >30% dei pazienti con upsloping di ST-segmento risposte ≥1,5 mm ≥1 mm con pendenza inferiore a 1 mv/s erano falsi positivi; tuttavia, questo gruppo si è più probabilità di avere la tripla malattia del vaso e meno probabilità di avere le arterie coronarie normali rispetto a quelli con normale di ST-segmento risposta. Stuart ed Ellestad25 hanno osservato che gli individui con ≥2 mm di depressione del segmento ST ascendente avevano la stessa incidenza di malattia maggiore a 2 o 3 vasi di quelli con depressione del segmento ST orizzontale ≥1 mm. Tuttavia, Sansoy et al14 hanno dimostrato che l’inclusione della depressione del segmento ST in aumento lento come risposta ischemica ha ridotto il valore predittivo positivo dell’ECG da esercizio al 49% dal 64% quando è stata utilizzata solo la depressione del segmento ST orizzontale, con un calo della specificità dall ‘ 84% al 56%.

Nelle popolazioni asintomatiche, il valore prognostico della depressione del segmento ST ascendente è controverso. Bruce et al8 hanno osservato che i soggetti con almeno 1 mm di depressione del segmento ST ascendente avevano lo stesso rapporto di rischio di sviluppare una CHD sintomatica successiva dei soggetti con alterazioni orizzontali del tratto ST. Al contrario, Allen et al7 hanno scoperto che la depressione ST a crescita lenta ≥1,5 mm ha prodotto solo il 6% di valore predittivo positivo per eventi futuri rispetto al 14% in quelli con depressione orizzontale o discendente, coerente con la non significatività della risposta di tipo 11:4 nel presente studio.

Non è noto se la depressione orizzontale del segmento ST ≥1 mm sull’ECG da esercizio derivante da spostamenti del tratto ST indotti dall’esercizio sovrapposti ad anomalie minori del tratto ST a riposo abbia un significato prognostico in una popolazione asintomatica. Nell’unico studio precedente per esaminare questo problema, McHenry et al10 non hanno potuto dimostrare alcun valore prognostico di tale ulteriore depressione del segmento ST per la futura CE in 27 uomini asintomatici di età compresa tra 27 e 55 anni. Tuttavia, la gioventù e le piccole dimensioni del loro campione limitano la generalizzabilità dei loro risultati. Nei pazienti con sospetta CHD e depressione ST a riposo, Miranda et al26 hanno riferito che la depressione aggiuntiva del segmento ST ≥1 mm durante l’esercizio aveva un valore predittivo positivo del 56% per la CHD a 3 vasi rispetto al 27% nei soggetti con ECG a riposo normale che avevano sviluppato uno spostamento orizzontale o discendente del segmento ST ≥1 mm. Altri studi in pazienti sintomatici hanno anche documentato aumenti della resa diagnostica includendo individui con depressione del segmento ST indotta da esercizio ≥1 mm sovrapposta alla depressione ST a riposo.27,28 La meta-analisi di Detrano et al29 ha mostrato che l’esclusione dei pazienti con alterazioni del segmento ST a riposo non ha modificato significativamente né la sensibilità né la specificità per la CHD angiografica. I nostri risultati estendono questi precedenti risultati in popolazioni sintomatiche mostrando significato prognostico avverso per ulteriore depressione ST in volontari apparentemente sani. Abbiamo osservato un simile prognosi infausta in coloro che hanno sviluppato <1 mm contro ≥1 mm fisso aggiuntivo o downsloping di ST-segmento depressione, come lungo come la magnitudine assoluta di depressione ST raggiunto o superato 1 mm.

anche se i risultati presenti in questo asintomatici a basso rischio di esempio non sono necessariamente applicabili alla popolazione in generale, questo e studi precedenti in BLSA1,2,20, hanno identificato fattori di rischio coronarico, simili a quelli meno altamente selezionati campioni di popolazione. L’angina pectoris, che è generalmente considerata un evento morbido, costituiva circa la metà degli eventi iniziali. Tuttavia, molti di questi soggetti hanno successivamente sviluppato un punto finale “duro” o sono stati sottoposti a rivascolarizzazione coronarica, confermando la presenza di CHD significativa.

Pertanto, i soggetti asintomatici con anomalie del segmento ST pre-esercizio minori che si intensificano a ≥1 mm di depressione ischemica del segmento ST durante o dopo l’esercizio erano a rischio aumentato simile per la CE futura come quelli che hanno sviluppato una classica risposta ischemica ST da un normale ECG a riposo. Questa definizione ampliata di una risposta ischemica di ECG di esercizio può identificare gli individui più ad alto rischio asintomatici supplementari che potrebbero trarre giovamento dall’identificazione precoce e dal controllo aggressivo dei fattori di rischio coronarici modificabili.

Note a piè di pagina