Scopolamina
IX Esempio # 4 Sfida scopolamina per la valutazione della cognizione
Scopolamina è un farmaco utilizzato nel trattamento della cinetosi e nausea postoperatoria e vomito. Belladona o deadly nightshade plant contiene l’alcaloide topano, scopolamina, che agisce come antagonista competitivo nei recettori colinergici muscarinici. Sebbene sia comunemente considerato un antagonista non specifico, ha specificità per i sottotipi muscarinici M1 e possibilmente M5 (Klinkenberg & Blokland, 2010). Inoltre, vi è un possibile coinvolgimento dei meccanismi del recettore NMDA, specialmente nell’ippocampo dorsale (Khakpai et al., 2012). La somministrazione di scopolamina produce deficit sui test di memoria di riconoscimento visivo, prassi visuospaziale, richiamo verbale, richiamo visuospaziale, velocità psicomotoria e funzione visuoperceptual (vedi recensioni: More, Kumar et al., 2016; Klinkenberg & Blokland, 2010).
La scopolamina è stata ben riconosciuta per la sua capacità di indurre compromissione della memoria che ha una certa validità facciale per (cioè, mimica) l’invecchiamento normale. È un composto di riferimento standard per l’induzione di deficit legati all’età e alla demenza in esseri umani anziani giovani e sani e in modelli animali di cognizione e invecchiamento anormali. L’amnesia, indotta dalla mia scopolamina, imita la perdita di memoria della demenza (Flood & Cherkin, 1986). L’ipotesi di declino correlato all’età nella cognizione e il coinvolgimento dell’integrità colinergica si basano sui numerosi studi che coinvolgono la scopolamina come strumento farmacologico. La scopolamina è ampiamente utilizzata per valutare il ruolo dell’integrità colinergica nei modelli animali di demenza ed è un modello standard per la valutazione di nuovi trattamenti farmacologici per la malattia di Alzheimer in cui si ritiene siano coinvolti meccanismi colinergici.
Il ruolo dell’acetilcolina nell’apprendimento e nella memoria è stato riassunto da Hasselmo (2006). L’acetilcolina è la chiave nel ruolo dell’ippocampo di spostarsi tra la codifica e il recupero della memoria. L’alta acetilcolina promuoverebbe l’acquisizione di nuove informazioni e l’acetilcolina bassa tiene conto il recupero delle memorie precedentemente immagazzinate. L’ipotesi prevede che l’acetilcolina bassa comprometta la codifica e il consolidamento e il recupero è compromesso dall’alta acetilcolina. La scopolamina, un antagonista colinergico, compromette prevalentemente l’acquisizione e può persino facilitare il consolidamento e si prevede che comprometta la codifica (Winters, Bartko, Saksida, & Bussey, 2007). L’effetto principale della scopolamina sembra essere sulla memoria verbale e possibilmente sui processi di attenzione, sebbene ci siano diverse relazioni sull’attenzione. Rusted e Warburton (1988) hanno riportato in un documento ben citato che i deficit indotti dalla scopolamina nelle prestazioni sono limitati ai componenti della memoria di lavoro, alla risoluzione dei problemi e alle attività che coinvolgono l’elaborazione visuospaziale. La somministrazione di scopolamina agli anziani sani mostra anche deficit nella risoluzione dei problemi esecutivi e nella memoria di lavoro (Laczó et al., 2016).
Il valore della sfida della scopolamina nell’uomo come strumento traslazionale per la cognizione nello sviluppo di farmaci dipende notevolmente dalle misurazioni della risposta PD. Ci sono un certo numero di batterie di test neuropsicologici disponibili, concentrandosi su specifiche anomalie cognitive, e questi hanno ciascuno il loro livello di validazione e facilità d’uso in un ambiente di studio clinico EM. I test computerizzati, al contrario di “carta e matita”, sono stati ampiamente adottati dalle prime unità di fase clinica. I test computerizzati consentono al personale dello studio di condurre in modo efficiente piccoli studi clinici focalizzati con misurazioni ripetute e post-dose. Inoltre i fornitori di questi test hanno sviluppato pannelli specifici per la malattia che si afferma siano sensibili alle anomalie specifiche della malattia. Il livello di convalida varia e il progettista dello studio clinico deve essere consapevole dei propri punti di forza e di debolezza individuali.
La Cambridge Neuropsychological Test Battery (CANTAB) ha sviluppato un sistema per misurare la cognizione che si basa sulla traduzione tra modelli animali (roditori e topi) e umani. L’oggetto di stimolazione viene visualizzato su un monitor touchscreen che consente all’animale o all’uomo di selezionare. Il compito di apprendimento associato accoppiato (PAL) è specificamente orientato verso la malattia di Alzheimer in cui vi è un deficit nella memoria visiva e un nuovo apprendimento originario dell’ippocampo (Bartko et al., 2011). Il test PAL è segnalato per consentire ai medici di identificare e prevedere la conversione di lieve deterioramento cognitivo alla malattia di Alzheimer (Blackwell et al., 2004; Sahakian et al., 1988; Swainson et al., 2001). PAL è stato usato con scopolamina in esseri umani adulti sani, con differenze che mostrano nella qualità della compromissione rispetto al diazepam e alla demenza (Robbins et al., 1997).
Cogstate Clinical Trials ha anche sviluppato una batteria di test computerizzata personalizzata per l’indicazione della malattia. Per la malattia di Alzheimer la batteria neuropsicologica è composta dalla valutazione della memoria verbale international shopping list test (Lim et al., 2009), memoria visiva memoria di lavoro, separazione dei pattern (Maruff et al., 2013), e visual accoppiato apprendimento associato (Rentz et al., 2011).
Infine il cognitive drug research system (CDR) ha un sistema di test computerizzato che è orientato verso anomalie nell’attenzione, inclusi test di tempo di reazione semplice, tempo di reazione di scelta, (e vigilanza delle cifre), memoria di lavoro (numerica e spaziale), memoria episodica (richiamo immediato e ritardato delle parole) e riconoscimento delle immagini (Wesnes, Ward, McGinty, & Petrini, 2000).
Il modello di sfida alla scopolamina negli esseri umani è stato utilizzato in giovani adulti sani e anziani sani che hanno una normale cognizione per acquisire conoscenze di base sulle strutture cerebrali e sul coinvolgimento colinergico nella memoria e nell’invecchiamento. Il modello è stato utilizzato per valutare nuovi farmaci per migliorare la memoria. Come parte della valutazione, è tipico invertire l’amnesia indotta da scopolamina con un inibitore dell’acetilcolinesterasi, come donepezil, per dimostrare il ruolo del blocco colinergico (Lenz et al., 2012; Snyder, Bednar, Cromer,& Maruff, 2005).
Oltre alle risposte neuropsicologiche, gli studi di imaging cerebrale, che impiegano fMRI, sono condotti con scopolamina per comprendere meglio le regioni dell’attivazione cerebrale coinvolte con attenzione, apprendimento e memoria (Antonova, Brammer, Williams, & Morris, 2010; Sperling et al., 2002; Thiel, Henson, Morris, Friston, & Dolan, 2001; Tienel et al., 2009; Voss et al., 2012). Inoltre, questi test possono essere utilizzati traduzionalmente confrontando con studi sugli animali come mezzo per comprendere il ruolo dell’unità colinergica nell’invecchiamento, nella memoria e nel comportamento.
Le attività di memoria e gli endpoint variano da laboratorio a laboratorio, così come la somministrazione di scopolamina. In uno dei lavori pubblicati originali, la scopolamina da 1,0 e 0,5 mg è stata somministrata per via endovenosa a giovani sani (Sitaram, Weingartner, & Gillin, 1978) e adulti anziani sani (Sunderland et al., 1986), rispettivamente. Rusted e Warburton (1988) hanno somministrato 0,6 mg per via sottocutanea secondo il loro documento ben citato. Generalmente, il test della memoria viene ripetuto fino a 2 ore dopo la dose, sebbene la compromissione possa durare fino a 7 ore in questo modello. Robbins et al. (1997) e Fredrickson et al. (2008) ha costruito una dose-risposta con scopolamina che varia da 0,2 a 0,6 mg somministrati per via sottocutanea su associati accoppiati e apprendimento del labirinto, rispettivamente. Snyder et al. (2014) somministrato una bassa dose di 0,2 mg per via sottocutanea ad adulti anziani sani che avevano fattori di rischio per lo sviluppo della malattia di Alzheimer e misurato risposte anormali del funzionamento esecutivo utilizzando il labirinto di Groton. Questa dose ha indotto una compromissione del funzionamento esecutivo e della memoria di lavoro solo per 5 h, rispetto a dosi più elevate che causano compromissione della memoria fino a 9 h. Inoltre, sono stati anche in grado di invertire la compromissione con 5-mg donepezil.
In sintesi il modello di sfida alla scopolamina nell’uomo serve come uno strumento prezioso per gli scienziati traslazionali che si concentrano sullo studio della memoria, dell’apprendimento e del coinvolgimento del sistema colinergico centrale. I test comportamentali forniscono l’omologia nei modelli animali e umani di cognizione che supportano la validità dei costrutti dei modelli animali. Gli agonisti e gli antagonisti colinergici possono essere testati in modo affidabile nell’uomo per valutare le differenze PK/PD in varie specie, consentendo valutazioni comparative di farmaci procognitivi. Le dosi per i futuri studi di fase 2 possono essere ricavate da confronti utilizzando sonde farmacologiche colinergiche note e comparatori di farmaci. La malattia di Alzheimer è caratterizzata da una perdita di tono colinergico che influenza lo stato cognitivo (Whitehouse, 1986). Pertanto il modello di sfida alla scopolamina nell’uomo può essere utilizzato come modello per la demenza preclinica, quei pazienti anziani che sono a rischio di sviluppare demenza. Il modello di sfida alla scopolamina, simile ad altre sfide farmacologiche, ha valore per la sua capacità di caratterizzare la farmacodinamica di nuovi composti con diversi meccanismi d’azione, se le vie coinvolgono il tono colinergico. Esiste una solida storia di pubblicazione di circa 30 anni; tuttavia, ci sono ancora alcune differenze tra i laboratori principalmente nella somministrazione di scopolamina e nella scelta dei test neuropsicologici comportamentali. Forse l’uso del neuroimaging può aiutare nella convalida fornendo misurazioni oggettive dell’attivazione cerebrale. Infine, il modello di scopolamina non deve essere utilizzato come predittore di efficacia, a meno che il meccanismo d’azione composto si basi principalmente sulla modulazione del tono colinergico (ad esempio, agonista colinergico).