Store Get directions Business hours Categoriesvar hasStaticHtml = true;var isHomePage = false; +3 MK-677 IBUTAMOREN NUTROBAL – 20MG/ML – 30ML BOTTLE

MK-677 (Ibutamoren Nutrobal) Overview

MK-677 è un oralmente disponibile, camere non-steroidei, ormoni “mimetico” che ha consegnato fenomenale risultati, sia in ambito clinico e studi preclinici, ed è attualmente oggetto di studi clinici in corso in Europa e Nord America. MK-677 Ibutamoren Nutrobal imita l’attività della grelina, che è un ormone prodotto naturalmente nello stomaco, nell’intestino tenue e nel cervello che aumenta l’appetito ed esercita effetti di secrezione dell’ormone della crescita. Poiché l’invecchiamento è associato a diminuzioni dei livelli di ormone della crescita e delle concentrazioni circolanti del fattore di crescita insulino-simile I (IGF-I), un approccio eccitante alla prevenzione delle diminuzioni legate all’età nella massa muscolare scheletrica e nella forza comporta l’uso di una grelina “mimetica” come MK-677. Questo attivatore oralmente-attivo della secrezione dell’ormone della crescita può ristabilire i livelli del siero di GH e di IGF-I in individui di mezza età simili a quelli dei giovani adulti.

CAS: 159634-47-6

Principali risultati della ricerca per MK-677 (Ibutamoren Nutrobal):

1. Aumenta l’ormone della crescita (GH) e aumenta la secrezione di massa senza grasso in adulti sani ,
2. Protegge contro “la somatopausa” (associate all’età declino nella produzione di ormone della crescita da parte del corpo)
3. Inibisce la neuroinfiammazione e neurodegenerazione ,
4. Migliora la densità minerale ossea ,
5. Aumenta di IGF-1, fattore di crescita dei livelli negli adulti

Clinici Selezionati Dati

• “Effetti di un Orale Grelina Mimetico sulla Composizione Corporea e i Risultati Clinici in Adulti più Anziani Sani: Uno studio randomizzato”

La secrezione dell’ormone della crescita e il declino della massa muscolare dalla metà della pubertà per tutta la vita, culminando con la perdita di forza muscolare, la diminuzione della funzione e l’eventuale perdita di indipendenza. Il declino dell’ormone della crescita (GH) nello sviluppo di questa condizione universale è uno dei molti fattori di rischio e il suo ruolo deve essere valutato meglio. Questo studio ha cercato di determinare se MK-677, un mimetico orale della grelina, aumenta la secrezione dell’ormone della crescita nella gamma giovane-adulta senza gravi effetti avversi, previene il declino della massa senza grassi e diminuisce il grasso viscerale addominale negli adulti più anziani sani. Questo è stato uno studio clinico di 2 anni, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, modificato-crossover, eseguito in un centro di ricerca clinica all’interno di un ospedale universitario. 65 adulti sani (uomini e donne) di età compresa tra 60 e 81 anni, hanno ricevuto dosi orali di MK-677 Ibutamoren Nutrobal @ 25 mg o placebo una volta al giorno. I livelli di ormone della crescita e di fattore di crescita insulino-simile I sono stati misurati, insieme alla massa senza grassi e viscerale addominale, dopo 1 anno di trattamento. Altri endpoint misurati erano il peso corporeo, la massa grassa, la sensibilità all’insulina, i livelli di lipidi e cortisolo, la densità minerale ossea, la massa magra e grassa degli arti, la forza isocinetica e la qualità della vita. Tutti gli endpoint sono stati valutati al basale e ogni 6 mesi.

Fig. 1. Livelli di ormone della crescita (GH) e fattore di crescita insulino-simile I (IGF-I) al basale e a 6 e 12 mesi, e un profilo rappresentativo GH. I grafici a linee mostrano medie e intervalli di confidenza del 95%. Pannello A: Livelli medi di GH di 24 ore. La linea tratteggiata indica il livello medio di GH di 24 ore per i giovani uomini e donne combinati. Pannello B: Livelli sierici di IGF-I. La linea tratteggiata inferiore indica il limite inferiore dell’intervallo normale IGF-I per gli adulti più anziani e la linea tratteggiata superiore indica il limite inferiore negli adulti di età compresa tra 21 e 25 anni. Pannello C: Rappresentante profilo GH 24 ore in un uomo di 70 anni che ha ricevuto MK-677 per 1 anno. Il pattern pulsatile della secrezione di GH al basale viene mantenuto e migliorato a 6 e 12 mesi, principalmente a causa dell’aumento della secrezione per picco.

Fig. 2. Cambiamenti nella composizione corporea a 12 mesi dopo MK-677.

DXA= assorbimento a raggi X a doppia energia; ECW= acqua extracellulare; FFM= massa senza grassi; ICW= acqua intracellulare; SC= sottocutaneo (direttamente sotto la pelle); TASM= massa scheletrica appendicolare totale; TBW= acqua corporea totale. L’aumento di TBW e ICW con MK-677 sono coerenti con gli effetti anabolici del farmaco.

Risultati

La somministrazione giornaliera di MK-677 ha aumentato significativamente i livelli di ormone della crescita e di fattore di crescita insulino-simile a quelli di giovani adulti sani senza gravi effetti avversi. La massa media senza grassi è diminuita nel gruppo placebo ma è aumentata nel Nutrobal MK-677 Ibutamoren, così come la massa corporea, come riflesso da intracellulare. Non sono state osservate differenze significative nel grasso viscerale addominale o nella massa grassa totale; il peso corporeo è aumentato di 0,8 kg nel gruppo placebo e di 2,7 kg nel gruppo MK-677. Il livello di glucosio nel sangue a digiuno è aumentato nel gruppo Nutrobal MK-677 mentre la sensibilità all’insulina è leggermente diminuita. L’effetto collaterale più frequente è stato un aumento dell’appetito che si è attenuato in pochi mesi. I livelli di “colesterolo cattivo” LDL sono diminuiti nel gruppo MK-677 Ibutamoren rispetto ai valori basali e non sono state osservate differenze tra i gruppi nei livelli di “colesterolo buono” totale o HDL. I livelli di cortisolo sono leggermente aumentati nei riceventi MK-677. Cambiamenti nella densità minerale ossea coerenti con un miglioramento del rimodellamento osseo si sono verificati nei destinatari MK-677. Le analisi esplorative di due anni hanno confermato i risultati di un anno.

Discussione

In questo studio, gli adulti sani che hanno ricevuto l’ormone mimetico Ibutamoren Nutrobal MK-677 dell’ormone della crescita hanno avvertito un aumento sostanziale nella secrezione dell’ormone della crescita e nei livelli di IGF-I comparabili a quelli osservati nei giovani adulti. Il meccanismo probabile era l’attivazione del ricevitore di grelina da MK-677, con risposte da IGF-I che impediscono la produzione in eccesso dell’ormone della crescita (GH). MK-677 ha aumentato la massa senza grassi di 1,6 kg rispetto al placebo. Per metterlo in prospettiva, la perdita di vita media dell’adulto di massa senza grassi è di circa 5,5 kg . L’aumento osservato dell’acqua intracellulare, che riflette la massa cellulare del corpo, era probabilmente il meccanismo per l’aumento della massa senza grassi.

La grelina stimola la secrezione dell’ormone della crescita, ma ha anche effetti che non sono attribuibili ad un aumento dei livelli di ormone della crescita. Un mimetico grelina aumenta transitoriamente l’appetito, un nuovo effetto che potrebbe contrastare l’anoressia fisiologica, una causa di perdita di peso nelle persone anziane. A differenza dell’ormone della crescita, che è lipolitico, la grelina aumenta le riserve di grasso. Questi autori hanno scoperto che la massa corporea aumentava di più nei riceventi MK-677 rispetto ai riceventi placebo. Sorprendentemente, l’area della sezione trasversale del muscolo della coscia non è aumentata, sebbene questo studio non sia stato sufficientemente alimentato per rilevare differenze piccole ma potenzialmente importanti perché il metodo di tomografia computerizzata a singola fetta utilizzato non era sufficientemente preciso. L’ormone della crescita riduce il grasso viscerale addominale negli adulti con deficit di ormone della crescita e nelle donne obese addominali in postmenopausa, ma non nei normali partecipanti anziani. Sebbene MK-677 Ibutamoren Nutrobal abbia aumentato i livelli di ormone della crescita, non ha influenzato il grasso viscerale addominale, forse perché ha contrastato gli effetti lipolitici dell’ormone della crescita potenziato. Infine, sebbene MK-677 non abbia ridotto il grasso viscerale addominale, ha ridotto i livelli di “colesterolo cattivo” LDL a 12 mesi, un effetto non visto con l’ormone della crescita in normali partecipanti anziani.

La forza, la funzione e la qualità della vita non sono migliorate dopo la somministrazione di MK-677 in questa piccola coorte sana, che è il risultato che dovrebbe essere stato previsto. Sebbene la forza sia migliorata nei pazienti anziani con ipopituitarismo dopo iniezioni giornaliere di ormone della crescita per 2-3 anni, l’ormone della crescita da solo non aumenta la forza nelle persone anziane sane. La forza è migliorata solo negli uomini anziani sani che ricevono l’ormone della crescita più testosterone per 26 settimane. Infine, il rapporto tra forza e prestazioni fisiche è complicato, perché una maggiore capacità fisica potrebbe migliorare notevolmente le prestazioni negli adulti fragili ma non negli adulti sani.

La perdita di massa muscolare è un segno distintivo della fragilità ed è associata ad un aumento della mortalità negli adulti più anziani. In questo studio, MK-677 Ibutamoren Nutrobal ha contrastato tre importanti fattori che contribuiscono alla perdita di massa muscolare: ridotta secrezione di ormone della crescita, perdita di massa senza grassi e assunzione di cibo inadeguata. Questo studio non ha valutato i pazienti con perdita di massa muscolare e la loro risposta a un mimetico grelina come MK-677 è sconosciuta.

Fortunatamente, tutti i partecipanti allo studio hanno tollerato la somministrazione giornaliera di MK-677 Ibutamoren Nutrobal per l’intero periodo di studio di 2 anni senza problemi importanti. Gli effetti collaterali più frequenti sono stati lievi, transitori, gonfiore degli arti inferiori; lieve disagio muscolare; e aumento dell’appetito, che in realtà si è attenuato in pochi mesi. Al contrario, gli individui che iniettano l’ormone della crescita (GH) spesso incontrano gravi effetti avversi, tra cui gonfiore dei tessuti, sindrome del tunnel carpale, ginecomastia, ridotta tolleranza al glucosio e persino diabete mellito.

Sia l’ormone della crescita che MK-677 Ibutamoren Nutrobal possono aumentare la resistenza all’insulina e la glicemia nelle persone anziane, anche se nominalmente. Questo studio ha rivelato piccoli aumenti della glicemia a digiuno e dei livelli di HbA1c dopo 12 mesi di trattamento. Considerando i risultati di studi a breve termine con MK-677 , , che non hanno trovato un aumento statisticamente significativo del cortisolo sierico, il piccolo aumento del cortisolo sierico che questo studio attuale ha rilevato è improbabile che sia alla base dell’aumento del livello di glucosio a digiuno. In contrasto con MK-677, i pazienti che sono trattati con iniezione di ormone della crescita in realtà esperienza densità minerale ossea diminuisce fino a 18 mesi di trattamento, dopo di che la densità minerale ossea recupera gradualmente . Pertanto, MK-677 è superiore all’iniezione GH poiché supporta la densità minerale ossea senza latenza. Il rischio di frattura sarebbe la migliore misura degli effetti di MK-677 sull’osso; tuttavia, questo risultato richiederebbe studi di grandi coorti di pazienti per molti anni.

Questo studio ha alcune limitazioni. La sua durata era relativamente breve e la dimensione del campione era piccola. Combinando i risultati per uomini e donne può aver perso importanti effetti sessuali. Come studio randomizzato in adulti anziani sani, questo è stato uno studio cruciale di prova di principio. Ha mostrato, per la prima volta, che un farmaco può mantenere i livelli di IGF-I e il modello fisiologico della secrezione dell’ormone della crescita visto nei giovani adulti per almeno 1 anno e parzialmente invertire i cambiamenti di composizione corporea legati all’età.

• “Il trattamento di due mesi con l’ormone orale della crescita (GH) Secretagogue MK-677 Aumenta la secrezione di GH, la massa senza grassi e il dispendio energetico”

Il trasporto di grasso corporeo in eccesso è associato a secrezione di GH smussata, composizione corporea sfavorevole e aumento della mortalità cardiovascolare. L’obiettivo di questo studio era studiare gli effetti del trattamento orale con MK-677 sulla secrezione di GH e sulla composizione corporea in maschi sovrappeso altrimenti sani. Lo studio è stato randomizzato, in doppio cieco, parallelo e controllato con placebo. Ventiquattro maschi di età compresa tra 18 e 50 anni sono stati trattati con MK-677 25 mg (n = 12 pazienti) o placebo (n = 12 pazienti) al giorno per 8 settimane.

Il fattore di crescita sierico insulino-simile I (IGF-I) è aumentato di circa il 40% con il trattamento con MK-677. Siero IGF-binding protein-3 (IGFBP-3) è stato anche significativamente aumentato. GH è stato significativamente aumentato dopo la dose iniziale di MK-677. Questi aumenti osservati persistevano a 2 e 8 settimane di trattamento. Gli aumenti di GH dopo la dose iniziale erano significativamente maggiori dell’aumento osservato dopo dosi multiple, suggerendo un beneficio precoce. Fortunatamente, le concentrazioni sieriche e urinarie di cortisolo non sono aumentate a 2 e 8 settimane. La massa senza grassi è aumentata significativamente nel gruppo di trattamento nutrobal MK-677 Ibutamoren come determinato dall’assorbimetria a raggi X. Il grasso totale e viscerale non sono stati modificati in modo significativo. Il tasso metabolico basale (BMR) era significativamente aumentato a 2 settimane di trattamento con MK-677, ma non a 8 settimane. Infine, le concentrazioni a digiuno di glucosio e insulina sono rimaste invariate.

Nel complesso, un trattamento di 2 mesi con MK-677 in maschi sani ha causato un aumento prolungato dei livelli sierici di GH, IGF-I e IGF-binding protein-3. Gli effetti sulla secrezione di cortisolo sono stati transitori. I cambiamenti nella composizione corporea e nel dispendio energetico erano di natura anabolica, con un aumento prolungato della massa priva di grassi e un aumento transitorio del tasso metabolico basale. Ulteriori studi sarebbero necessari per valutare se una dose più elevata di MK-677 Ibutamoren Nutrobal o una durata del trattamento più prolungata può promuovere una riduzione del grasso corporeo.

Fig. 3. Concentrazioni sieriche del fattore di crescita insulino-simile (IGF-I) e della proteina legante il fattore di crescita insulino-simile (IGFBP-3) durante il trattamento di 2 mesi con MK-677 (25 mg) o placebo al giorno nei maschi. Gli aumenti sia in IGF che in IGFBP-3 promuovono il guadagno della massa magra.

Fig. 4. I pazienti che hanno esibito i più grandi aumenti in IGF-1 dovuto MK-677 inoltre hanno avuti meno volume grasso viscerale.

Fig. 5. Metabolismo basale (BMR) (a sinistra) e BMR corretti per l’aumento della massa priva di grassi (a destra) durante il trattamento di 2 mesi con MK-677 (25 mg) o placebo al giorno in 24 maschi. MK-677 fa sì che il corpo a bruciare più calorie.

Discussione

Questo studio clinico dimostra che un trattamento di 2 mesi di maschi sani con MK-677 Ibutamoren Nutrobal produce una significativa risposta GH per tutto il periodo di studio, in grado di aumentare il siero IGF-I e IGFBP-3 e la massa senza grassi (FFM). Il tasso metabolico basale (BMR) è aumentato a 2 settimane, ma non a 8 settimane. Il grasso corporeo non è stato modificato in modo significativo. La pressione arteriosa diastolica e la frequenza cardiaca sono state modestamente influenzate a 8 settimane. Gli effetti sulla secrezione di cortisolo sono stati brevi. I valori basali di glicemia a digiuno e insulina sono rimasti invariati.

In precedenza, è stato dimostrato che la somministrazione a breve termine (2 settimane) del trattamento MK-677 è stata trovata per aumentare la secrezione di GH. Nel presente studio, i livelli di GH sono stati aumentati dal trattamento con MK-677 durante l’intero periodo di studio di 8 settimane, anche se la risposta di GH a MK-677 era inferiore a 2 e 8 settimane rispetto alla risposta iniziale. È possibile che il feedback negativo che IGF-I esercita sulla secrezione di GH possa spiegare questa riduzione della risposta GH alla somministrazione di MK-677. Inoltre, un tale meccanismo sarebbe supportato anche dal livello costante di aumento dell’IGF sierico-ho trovato in questo studio. Non è noto se la desensibilizzazione abbia contribuito alla diminuzione della risposta GH tra l’inizio e le 2 settimane di trattamento in questo studio. Fondamentalmente, la risposta a MK-677 non è stata abolita anche dopo 8 settimane di trattamento, il che può anche indicare che MK-677 non esaurisce le riserve della ghiandola pituitaria di GH, probabilmente a causa di un effetto stimolante sulla sintesi di GH.

Questo studio conferma anche che l’effetto stimolante dei composti stimolanti il GH sulla secrezione di cortisolo è breve e non sostenuto. Livelli aumentati di cortisolo sono stati notati dopo somministrazione di una singola dose di altri secretagoghi GH, ma non dopo 1 o 2 settimane di trattamento MK-677,. Questo studio ha anche rivelato un leggero aumento del cortisolo sierico dopo la prima somministrazione di MK-677, ma non sono stati riscontrati aumenti a 2 o 8 settimane. Inoltre, il cortisolo urinario è rimasto invariato per tutto lo studio. Questi risultati sono clinicamente importanti per quanto riguarda la sicurezza di MK-677, poiché l’accumulo di grasso viscerale è accompagnato da aumenti relativi di colesterolo e cortisolo, che non si verificano con il dosaggio di MK-677 Ibutamoren Nutrobal.

È stato osservato un effetto anabolico rispetto alla massa priva di grassi (massa magra) nel gruppo Nutrobal MK-677 Ibutamoren, con un aumento massimo di 3 kg, corrispondente all’aumento complessivo del peso corporeo di questo gruppo. Ciò era atteso, considerando studi precedenti che valutavano il trattamento con GH in soggetti adulti e anziani con deficit di GH,. L’aumento della massa magra non è spiegato da un aumento dell’acqua corporea, poiché le stime dell’acqua corporea totale non hanno mostrato alcuna differenza significativa tra i gruppi. Tuttavia, è possibile che la diminuzione del peso corporeo nel gruppo MK-677 dalla fine dello studio alla visita post-studio almeno in parte possa essere dovuta alla perdita di acqua. È anche possibile che diverse stime dell’acqua corporea siano dovute alle differenze intrinseche tra i modelli nella stima degli aumenti della massa magra e della massa cellulare del corpo, rispettivamente.

Il grasso corporeo era invariato, il che era inaspettato in base ai risultati di precedenti studi sul trattamento con GH di adulti con deficit di GH. Il GH induce la combustione dei grassi con un aumento dei livelli di FFA (36), ma in questo studio non è stato osservato alcun aumento dei livelli di acidi grassi liberi per supportare un aumento della combustione dei grassi con il trattamento MK-677. In precedenza, l’infusione continua di GH tramite iniezione ha dimostrato di produrre una maggiore riduzione del grasso corporeo totale rispetto alle iniezioni sottocutanee di GH. Pertanto, è possibile che il modello secretorio GH prodotto da MK-677 sia leggermente meno efficace nell’indurre la riduzione del grasso corporeo rispetto all’iniezione GH, ma MK-677 porta considerevolmente meno effetti collaterali, rendendo MK-677 una scelta superiore.

È stata trovata una forte correlazione inversa tra i cambiamenti nel siero IGF-I e il grasso viscerale nel gruppo Nutrobal MK-677 Ibutamoren. L’analisi di regressione lineare ha mostrato che era necessario un aumento superiore al 30-35% di IGF-I sierico per ridurre la massa grassa viscerale. Ciò suggerisce che una dose più elevata di MK-677, con conseguente aumento dei livelli di siero GH e IGF-I, può causare una riduzione del grasso viscerale. Nei maschi in sovrappeso, il trattamento con GH riduce la massa grassa viscerale per un periodo di 9 mesi ed è possibile che un periodo di trattamento Nutrobal MK-677 Ibutamoren più prolungato possa causare una diminuzione del grasso viscerale.

Studi precedenti hanno dimostrato un aumento del metabolismo basale (BMR) durante il trattamento con GH; questo studio ha confermato questo risultato, mostrando un aumento del BMR a 2 settimane di trattamento anche quando corretto per l’aumento della massa priva di grassi. Tuttavia, per essere chiari, non c’è stato un aumento statisticamente significativo della BMR alla conclusione dello studio. Ciò potrebbe essere spiegato dalla minore risposta GH a MK-677 a 2 e 8 settimane di trattamento rispetto alla risposta alla prima somministrazione. È possibile che una down-regulation dell’aumento iniziale di BMR si verifichi durante il trattamento a lungo termine con GH o MK-677 di alcuni soggetti, un effetto non visto con il trattamento con GH nel deficit di GH negli adulti.

I livelli di glucosio e insulina a digiuno sono rimasti invariati nel presente studio. Un modello simile è stato osservato in uno studio sul deficit di GH, in cui un deterioramento iniziale della resistenza all’insulina è stato riportato ai valori basali dopo 6 mesi di trattamento con GH . Il muscolo scheletrico è il sito principale di smaltimento del glucosio e IGF-I stimola il trasporto del glucosio nel muscolo scheletrico. Inoltre, il trattamento GH dei ratti è noto per aumentare la percentuale di fibre muscolari di tipo I insulino-sensibili . Pertanto, l ‘aumento dell’ FFM riscontrato nel presente studio o qualsiasi modifica correlata del metabolismo o della morfologia muscolare che possa essersi verificata potrebbe aiutare a spiegare il miglioramento dell ‘ omeostasi del glucosio tra 2 e 8 settimane di trattamento.

Nel complesso, questo innovativo studio clinico ha rivelato che la durata del trattamento di 2 mesi con il secretagogo orale GH MK-677 è stata generalmente ben tollerata e ha causato una significativa risposta GH, seguita da aumenti nel siero IGF-I e IGFBP-3, mentre gli effetti sulla secrezione di cortisolo sono stati brevi. I cambiamenti nella composizione corporea e nel dispendio energetico erano di natura anabolica, con un aumento prolungato della massa priva di grassi e un aumento transitorio del metabolismo basale (BMR). Ulteriori studi sarebbero necessari per determinare se il grasso corporeo può essere influenzato da una dose più elevata di MK-677 Ibutamoren Nutrobal o da un trattamento più prolungato.

Risultati preclinici selezionati

• MK-0677, un agonista della grelina, allevia la patologia correlata alla beta amiloide nei topi 5XFAD, un modello animale della malattia di Alzheimer

La malattia di Alzheimer (AD) è un disturbo neurodegenerativo progressivo caratterizzato da deficit cognitivi, neuroinfiammazione e morte dei neuroni. Si ritiene che la causa principale sia l’accumulo di proteine patogene della placca beta amiloide (Aß) nel cervello. La grelina, che è un ormone peptidico prevalentemente secreto dallo stomaco, è un attivatore prodotto dal corpo dell’ormone della crescita secretagogue-recettore di tipo 1a (GHS-R1a). MK-0677 Ibutamoren Nutrobal è un mimico di grelina che stimola fortemente il recettore della grelina. È interessante notare che studi precedenti hanno dimostrato che la grelina migliora i disturbi cognitivi e previene la morte neuronale e la neuroinfiammazione in diversi disturbi neurologici. Tuttavia, non è noto se MK-0677 possa influenzare l’accumulo di Aß o la patologia mediata da Aß nel cervello di pazienti con malattia di Alzheimer. Questo studio ha esaminato gli effetti della somministrazione di MK-0677 sulla patologia correlata alla malattia di Alzheimer nei topi 5XFAD, un modello murino geneticamente-engineerdd Aß-sovraesprimente della malattia di Alzheimer. MK-0677 è stato somministrato a topi 5XFAD di tre mesi. Per visualizzare l’accumulo di Aß, la neuroinfiammazione e la neurodegenerazione, la colorazione di tioflavina-S e la colorazione di Aß (4G8), la molecola adattatore legante il calcio ionizzato 1 (Iba-1), la proteina acida fibrillare gliale (GFAP), l’antigene nucleare neuronale (NeuN) e la sinaptofisina sono state condotte nel cervello di topi 5XFAD e wild-type. L’analisi di colorazione del tessuto cerebrale ha indicato che i topi 5XFAD trattati con MK-0677 hanno mostrato una ridotta deposizione di Aß, meno neuronale e perdita nella corteccia cerebrale profonda. Questi risultati mostrano che l’attivazione del recettore della grelina con MK-0677 ha inibito il carico della placca Aß, la neuroinfiammazione e la neurodegenerazione, il che suggerisce che MK-0677 Ibutamoren Nutrobal potrebbe avere un potenziale come trattamento della fase iniziale della malattia di Alzheimer.

Fig. 6. Panoramica di come MK-0677 (altrimenti noto come MK-677 Ibutamoren Nutrobal) funzioni nel cervello per contrastare la malattia di Alzheimer. MK-0677 blocca la neuroinfiammazione e la perdita delle sinapsi (connessioni tra le cellule cerebrali), diminuisce il carico della placca Aß e previene la perdita di neuroni.

Fig. 7. Il trattamento MK-0677 ha ridotto significativamente le placche Aß negli strati corticali profondi dei topi 5XFAD (malattia di Alzheimer). Il carico di Aß è stato stimato misurando i livelli di thoflavin-S e la colorazione per 4G8. I topi 5XFAD trattati con MK-0677 (n = 6) hanno mostrato una diminuzione dell’area positiva (%) in entrambi i cervelli macchiati di tioflavina-S (a sinistra) e 4G8 (a destra), rispetto ai topi 5XFAD trattati con placebo (n = 7).

Fig. 8. I topi trattati con MK-0677 5XFAD (morbo di Alzheimer) hanno mostrato una significativa riduzione della neurodegenerazione rispetto al gruppo di veicoli. La colorazione immunofluorescente è stata eseguita per rilevare i marcatori di cellule neuronali (NeuN) e sinapsi di connessione neuronica (SYN) nella corteccia frontale di topi wild-type (topi normali) (n = 8) o topi 5XFAD. MK-0677 ha aumentato significativamente il numero di cellule NeuN ( + ) (neuroni vivi) (pannelli superiori) e la densità ottica dell’area SYN ( + ) (pannelli inferiori) nei topi 5XFAD (n = 6), rispetto ai topi 5XFAD trattati con placebo (veicolo) (n = 7).

Discussione

Poiché l’evidenza di una correlazione tra il sistema di grelina e la funzione neurale continua a crescere, i ruoli della grelina nelle malattie neurodegenerative e cognitive impairment sono stati ampiamente studiati. Inoltre, gli effetti della grelina sui cambiamenti patologici derivanti dalla patogenesi indotta dalla placca Aß potrebbero essere utilizzati come possibile strategia per il trattamento della malattia di Alzheimer. Tuttavia, mentre un precedente studio clinico randomizzato ha riferito che MK-0677 non ha avuto effetti sulla funzione cognitiva nei pazienti con AD, non ha valutato alcun cambiamento patologico, compresi i livelli di placca Aß . Inoltre, gli effetti di MK-0677 sull’accumulo di placca Aß negli studi di agonisti e antagonisti della grelina sono stati contrastanti, il che ha portato questo particolare studio che ha cercato di esaminare se un attivatore di grelina come MK – 0677 ha ridotto l’accumulo di placca Aß e la progressione della placca Aß negli animali della malattia di Alzheimer. Nel presente studio, gli autori hanno esaminato gli effetti di MK-0677 sui marcatori della malattia di Alzheimer nei topi 5XFAD. I risultati di colorazione e colorazione tioflavina-S hanno rivelato che MK-0677 ha ridotto l’accumulo di placca Aß, la neurodegenerazione e la neuroinfiammazione nei topi 5XFAD, il che ha suggerito che MK-0677 ha ridotto l’accumulo di placca Aß e la malattia associata alla placca Aß.

Gli autori hanno esaminato gli effetti di MK-0677 sulla neurodegenerazione nelle regioni neocorteccia del cervello. NeuN e SYN, che sono marcatori di neurone e perdita sinaptica (connessione cellulare), rispettivamente, sono stati esaminati. I risultati della colorazione hanno suggerito che entrambe le perdite neuronali / sinaptiche sono state ridotte dalla somministrazione di MK-0677. In accordo con la patologia neurodegenerativa nella malattia di Alzheimer, è noto che l’accumulo di placca Aß svolge un ruolo chiave nella progressione della malattia. L’accumulo di placca Aß e la conseguente perdita neuronale si sono riflessi in uno studio precedente che ha utilizzato gli stessi topi di questo studio . Pertanto, questi risultati hanno fortemente suggerito che il trattamento con MK-0677 ridurrebbe sufficientemente la neurodegenerazione inibendo la formazione della placca Aß nel cervello.

Oltre agli effetti benefici della grelina sulla progressione della malattia indotta dalla placca Aß, la grelina dimostra proprietà stimolanti dell’appetito . La grelina aumenta l’alimentazione stimolando i neuropeptidi nel cervello. Questi hanno dimostrato che la somministrazione di 3 mg/kg di MK-0677 ha comportato un aumento dell ‘ 11,6% dell’assunzione di cibo e un guadagno di massa magra del 64% nei topi rispetto al gruppo del veicolo (controllo). Questi risultati sono stati coerenti con quelli di studi precedenti che hanno riferito che MK-0677 ha aumentato l’assunzione di cibo e la massa corporea magra . È interessante notare che MK-0677 non ha aumentato l’assunzione di cibo cumulativo o i cambiamenti nel peso corporeo nei topi 5XFAD. Sebbene i meccanismi per spiegare questa discrepanza non fossero chiari, si può presumere che specie diverse possano influenzare i risultati. Indipendentemente dal meccanismo specifico, questi risultati indicano fortemente che MK-0677 ha effetti benefici sull’accumulo di placca Aß e sulla patogenesi della placca Aß.

In questo studio, l’agonista della grelina MK-0677 Ibutamoren Nutrobal ha dimostrato un grande potenziale per ridurre il carico delle placche amiloidi Aß. Per solidificare questo risultato, sono essenziali studi sui meccanismi molecolari precisi degli effetti di abbassamento di Aß di MK-0677. In altre parole, sono necessari ulteriori studi per studiare gli effetti di MK-0677 sia sul trattamento delle proteine precursori amiloidi che sull’espressione genica o sull’attività degli enzimi degradanti Aß.

In conclusione, questo studio rivela per la prima volta che l’attivatore di grelina MK-0677 Ibutamoren Nutrobal ha soppresso la patologia Aß e la progressione della malattia mediata da Aß in vivo. Questi risultati suggeriscono chiaramente che MK-0677 è un agente terapeutico promettente per la fase iniziale della malattia di Alzheimer e che l’attivazione del recettore della grelina con un mimetico come MK-0677 può essere un obiettivo terapeutico legittimo ed eccitante per il trattamento della malattia di Alzheimer.

CONCLUSIONI GENERALI DI MK-677 IBUTAMOREN NUTROBAL

MK-677 Ibutamoren Nutrobal è un candidato terapeutico affascinante e potente per aiutare a gestire e migliorare una serie di condizioni di salute comuni. Sia nelle regolazioni cliniche che precliniche, MK-677 è stato indicato per migliorare la secrezione dell’ormone della crescita (GH) ed aumenta la massa magra in adulti sani, protegge dai declini età-associati nella produzione naturale dell’ormone della crescita dal corpo, inibisce la neuroinfiammazione e la neurodegenerazione, migliora la densità minerale dell’osso ed aumenta i livelli di fattore di crescita IGF-1

R. Nass et al., “Effetti di un mimetico orale di grelina sulla composizione corporea e sui risultati clinici in adulti anziani sani: uno studio randomizzato”, Ann. Stagista. Med., 2008.

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*Le informazioni qui contenute sono solo a scopo educativo e informativo. QUESTO PRODOTTO È SOLO PER USO DI RICERCA. Per l’uso negli studi sugli animali, tutte le ricerche devono essere condotte sotto la supervisione del Comitato istituzionale appropriato per la cura e l’uso degli animali (IACUC) seguendo le linee guida dell’Animal Welfare Act (AWA).

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