Test genetici per la SLA

Scritto da Mara Gaudette, MS, Consulente genetico
Precedentemente della Northwestern University
Aggiornato novembre, 2004 da Lisa Dellefave

D. La SLA è ereditaria? A. ALS è direttamente ereditaria solo in una piccola percentuale di famiglie. La maggior parte dei pazienti con SLA ad esordio adulto (90%) non ha una storia familiare di SLA e si presenta come un caso isolato. Questo è chiamato SLA sporadica (SALS), e anche se c’è probabilmente una predisposizione genetica coinvolta, SALS non è direttamente ereditato in una famiglia. Rare eccezioni sono quando la SLA familiare (FALS) è mascherata a causa di una storia familiare incompleta, come ad esempio se il paziente viene adottato o i genitori del paziente sono morti in giovane età. Il restante 10% delle persone affette da SLA ha un secondo familiare vicino affetto da SLA, che viene denominato SLA familiare (FALS).

Attualmente lo strumento migliore per distinguere tra SALS e FALS è la storia familiare. Un neurologo o un consulente genetico chiederà se a qualcun altro è mai stata diagnosticata la SLA e se qualcun altro in famiglia ha avuto problemi progressivi di deambulazione o di linguaggio. Se è così, probabilmente faranno ulteriori domande per vedere se i problemi di salute erano legati alla SLA o ad altre cause. Essi saranno anche informarsi circa le età che i membri della famiglia scomparso per vedere se eventuali parenti stretti scomparso in giovane età, il che significa che una lunga storia di salute non è disponibile. È molto comune avere informazioni limitate sulla propria famiglia, ma la maggior parte delle famiglie può ancora essere rassicurata poiché la maggior parte dei casi di SLA non sono ereditari. I parenti più anziani sono spesso buone fonti di informazioni sulla storia familiare e le cartelle cliniche possono spesso essere ottenute con l’aiuto del modulo di rilascio medico di un ospedale.

D. Come viene ereditato il FALS?

A. Per rispondere a questa domanda, è utile rivedere le informazioni di base sulla genetica per quanto riguarda i FALS. Ogni cellula del corpo umano contiene geni. I geni hanno molte funzioni. Alcuni geni contribuiscono a tratti come il colore degli occhi e dei capelli, mentre altri geni sono responsabili della produzione di proteine che determinano il modo in cui i nostri corpi circolano il sangue o inviano segnali nervosi ai muscoli. Quando un gene viene interrotto da un cambiamento nella sua sequenza (chiamata mutazione genica), il gene non può funzionare correttamente.
I geni sono confezionati in cromosomi. I cromosomi sono presenti in coppia. I geni che risiedono all’interno dei cromosomi sono quindi presenti anche in coppia. In ogni coppia cromosomica, un cromosoma è ereditato dalla madre e uno è ereditato dal padre. Abbiamo 23 coppie di cromosomi, dandoci un numero totale di 46 cromosomi. Le prime 22 coppie sono i cromosomi numerati in cui sia i maschi che le femmine li condividono in comune. Solo la 23a coppia differisce tra maschi e femmine poiché questa coppia è il cromosoma sessuale in cui le femmine hanno tipicamente due Xs e i maschi hanno una X e una Y.
Ci sono almeno 3 diversi modelli di ereditarietà per i FALS. Il modello di ereditarietà più comune per i FALS è chiamato autosomico dominante. Autosomica significa che è altrettanto probabile che una femmina o un maschio erediterebbe la mutazione del gene per FALS perché il gene si trova su un cromosoma numerato che entrambi i maschi e le femmine condividono in comune. Dominante si riferisce al fatto che una persona ha bisogno solo di un gene per avere una mutazione che codifica per i FALS per avere un aumentato rischio di SLA. Quindi qualcuno che ha FALS avrebbe un gene con una mutazione e un gene senza una mutazione. Pertanto, un bambino nato da qualcuno che ha FALS ha una probabilità del 50% di ereditare la mutazione del gene FALS e viceversa, una probabilità del 50% di non ereditare la mutazione del gene FALS. L ‘ 1 su 2, o il 50% di possibilità, deriva dal fatto che i genitori trasmettono casualmente un solo membro della loro coppia genica, in modo che il gene con la mutazione venga trasmesso o il gene senza la mutazione venga trasmesso. Anche se i genitori spesso si sentono responsabili della salute dei loro figli, non hanno alcun controllo su quale gene trasmettono, proprio come i loro genitori non avevano alcun controllo su quale gene trasmettessero al loro bambino. È anche importante ricordare che ereditare il gene per i FALS non garantisce in alcun modo che una persona sviluppi sintomi di SLA. Se un bambino non eredita la mutazione genetica per la SLA, non può trasmetterla ai propri figli.

D. Esiste un test genetico per i FALS?

A. Sì, anche se i test genetici sono ancora limitati nei FALS. Cambiamenti in un gene situato sul cromosoma #21 e chiamato superossido dismutasi (SOD1) sono stati trovati in circa il 20% delle famiglie con FALS. Il gene SOD1 è composto da cinque regioni chiamate esoni. Se pensate al vostro materiale genetico come una stringa di lettere che insieme costituiscono un libro di istruzioni per il corpo umano, il gene SOD1 è un capitolo e composto da 5 pagine diverse. Il ruolo normale di SOD1 è quello di disintossicare le sostanze chiamate radicali liberi, che possono essere dannose per le cellule. Si pensa che i cambiamenti nel gene SOD1 creino una funzione nuova ma ancora indefinita che è tossica per i motoneuroni. Molto spesso, i cambiamenti SOD1 sono ereditati in modo autosomico dominante.

La tecnologia di test genetici prenatali per la mutazione SOD1 esiste. I pazienti e le loro famiglie dovrebbero discutere domande e preoccupazioni con il loro neurologo e consulente genetico per ulteriori informazioni su questa questione complessa e personale.
Di particolare nota è che la maggior parte delle famiglie con FALS (80%) non avrà un cambiamento nel loro gene SOD1 e quindi, un normale test genetico SOD1 non è informativo in una famiglia in cui un cambiamento SOD1 non è stato identificato. Anche se i ricercatori sono diligentemente alla ricerca di altri geni, in questo momento non ci sono test genetici per offrire famiglie non SOD1. Pertanto, la determinazione che un individuo ha FALS si basa in genere sulla storia familiare piuttosto che su un test genetico.

D. Un test genetico diagnostica la SLA?

A. n. Poiché la stragrande maggioranza dei pazienti non ha il tipo ereditario di SLA, la diagnosi di SLA non è determinata da un test genetico. Invece, un neurologo fa la diagnosi dopo una revisione dei sintomi di una persona, un esame neurologico e risultati sui test di funzionalità nervosa e muscolare. Clinicamente, FALS e SALS sono fondamentalmente identici.

D. Chi è appropriato per i test genetici?

A. Chiunque abbia sintomi di SLA oltre a una storia familiare di SLA, come un genitore, un nonno, una zia o uno zio, o un fratello o una sorella. Inoltre, se la propria storia familiare è sconosciuta o un genitore è morto in giovane età, anche i test sono appropriati. Tuttavia, solo circa il 2% di tutti i pazienti con SLA avrà un cambiamento genetico SOD1. Quei pazienti con SLA senza una storia familiare possono anche essere offerti test genetici, ma è estremamente importante che sia offerto nel contesto della consulenza genetica o della discussione con un neurologo sull’implicazione di trovare una mutazione, poiché una mutazione significherebbe che la SLA è ora ereditaria in una situazione apparentemente sporadica.

D. Cosa mi diranno i risultati del test genetico?

A. Un test positivo significa che è stata identificata la causa genetica di FALS. I ricercatori hanno sviluppato un modello murino con lo stesso cambiamento genetico in modo che possano capire meglio come un cambiamento nel gene SOD1 possa portare ai sintomi della SLA. Attualmente, nuove terapie sono state provate su questo modello animale per rallentare o arrestare la progressione della SLA. Anche se ancora in un lontano futuro, la terapia genica per correggere il cambiamento genetico è anche in fase di ricerca. Un test positivo non cambia il trattamento medico in questo momento e può o non può fornire informazioni prognostiche. Anche se l’eredità può già essere stabilita dalla storia familiare, un individuo può sentirsi ulteriormente appesantito dall’apprendimento che porta un cambiamento nel loro gene SOD1 in quanto le preoccupazioni per i bambini riemergono. Altri preferiscono avere questa conoscenza e possono sentirsi confortati dal fatto che ci sia molta ricerca mirata specificamente alla SLA causata da cambiamenti nel gene SOD1.
Un test negativo significa solo che la causa genetica della SLA non è stata identificata. Tuttavia, questo non esclude la SLA familiare poiché ci sono ancora altri geni non identificati che causano la SLA nell ‘ 80% delle famiglie di FALS.

Q. Se ho una storia familiare di FALS, dovrei avere un test genetico anche se non ho sintomi?

A. Questa situazione è chiamata test presintomatico. La decisione di avere test genetici presintomatici è altamente personalizzata e spesso gli individui nella stessa famiglia non saranno d’accordo se perseguirlo. Tuttavia, affinché il test sia significativo, un cambiamento genetico nel gene SOD1 deve prima essere trovato in un membro della famiglia affetto da SLA. Quando un cambiamento di SOD1 non è identificato in una persona sintomatica, il test genetico presintomatico non è disponibile per altri membri della famiglia, perché la SLA è causata da un gene non identificato, quindi non possiamo testarlo.
I benefici del test genetico presintomatico nella SLA sono limitati dall’assenza di trattamenti preventivi, dall’incapacità di prevedere l’età in cui qualcuno che è un portatore di geni otterrà la SLA, o anche che un portatore di geni otterrà sicuramente la SLA. Poiché sia un risultato presintomatico negativo che positivo in una famiglia SOD1 nota può avere un grande impatto emotivo, di solito è necessaria una consulenza genetica e psicologica prima di sottoporsi a tali test (in genere viene seguito un protocollo di test genetico presintomatico). Gli individui spesso considerano come le informazioni che hanno fatto o non hanno ereditato il gene predisponente influenzerebbero le loro vite, chi avrebbero raccontato i risultati e come le relazioni potrebbero cambiare a seconda dei risultati.
Gli individui che imparano che non portano il cambiamento SOD1 spesso sentono un grande sollievo, anche se a volte possono chiedersi perché sono fuggiti mentre un altro membro della famiglia non l’ha fatto. Possono rimpiangere le decisioni passate prese in base al presunto stato a rischio, o hanno difficoltà a lasciare andare quella parte della loro identità. Imparare che uno porta un gene predisponente, di solito è più difficile e che la persona può avere bisogno di supporto professionale in corso. L’ambiguità non è del tutto cancellata in quanto la domanda potrebbe cambiare da porto il gene a quando o riceverò i sintomi? L’impegno verso amici e familiari può essere rafforzato. Tuttavia, la conoscenza dei test da parte di compagnie di assicurazione o datori di lavoro è una preoccupazione per quanto riguarda la copertura futura. Un consulente genetico può discutere ulteriormente le questioni coinvolte nei test presintomatici.

D. Come viene eseguito il test genetico?

A. Un campione di sangue viene prelevato e inviato a un laboratorio specializzato dove viene rimosso il materiale genetico, chiamato anche DNA. Speciali tecniche di laboratorio consentono di replicare e testare il gene SOD1. Una forma di test è runnign il campione su un gel per generare una serie di bande. Se è presente un cambiamento genetico, le bande saranno in una posizione diversa rispetto a un campione di controllo, che è noto per non avere un cambiamento genetico nel gene SOD1. Questo metodo è chiamato polimorfismo di conformazione a singolo filamento o SSCP in breve. Un altro metodo chiamato sequenziamento può anche essere utilizzato per testare inizialmente o confermare i risultati. Il sequenziamento è in grado di visualizzare il DNA su una scala più fine visualizzando le lettere effettive del “libretto di istruzioni” in modo che i cambiamenti possano essere visti.

D. Quanto dura il test genetico?

A. Poiché cinque diverse parti del gene SOD1 devono essere esaminate, il test richiede solitamente circa 2-3 mesi. Il costo è di circa $300-500 a seconda del laboratorio clinico che sta facendo il test.

Per ulteriori informazioni, contattare:

Sandra Donkervoort, M. S.
consulente Genetico
Disturbi Neuromuscolari Programma.
la Northwestern University Feinberg School of Medicine
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