Trattamento di calcinosi cutanea limitata sclerosi sistemica con minociclina | Annali delle Malattie Reumatiche

DISCUSSIONE

Calcinosi si verifica in circa il 25% dei pazienti con lcSSc e può complicare i problemi di cattiva circolazione periferica, causando irritazione cutanea locale, infiammazione e ulcerazione e incoraggiare l’infezione secondaria. L’aspetto dei depositi di calcinosi può anche essere angosciante per i pazienti. Si verificano più spesso sulle cifre, ma possono svilupparsi più prossimalmente sulle ginocchia e sui gomiti.

La calcificazione cutanea si verifica anche nella dermatomiosite e nella pannicolite lupus. Vari trattamenti sono stati riportati come successo, tra cui warfarin, 4 probenecid,5 colchicina,6 diltiazem,7 corticosteroidi intralesionali, 8 e laser ad anidride carbonica.9 Ci sono problemi evidenti con i trattamenti di cui sopra. L’anticoagulazione a lungo termine è associata ad un aumentato rischio di sanguinamento potenzialmente grave. Probenecid, colchicina e diltiazem possono essere farmaci difficili da tollerare a lungo termine per i pazienti. Gli steroidi intralesionali sono dolorosi da ricevere e le iniezioni ripetute non sono ideali per la pelle già atrofizzata e sclerodermatosa. I laser ad anidride carbonica non sono ampiamente disponibili e necessitano di competenze adeguate per funzionare.

La maggior parte dei nostri pazienti con lcSSc che assumevano minociclina hanno sperimentato una lenta diminuzione delle dimensioni dei loro depositi di calcinosi, la guarigione delle ulcerazioni associate e il miglioramento del disagio. Il trattamento è stato ben tollerato, con un solo paziente sospeso a causa di nausea e vertigini. Questi effetti indesiderati sembrano essere dose-dipendenti. Le vertigini sono particolarmente associate alle tetracicline lipofile (ad esempio, minociclina, doxiciclina). La tetraciclina meno lipofila e l’ossitetraciclina sono più inclini a causare effetti collaterali gastrointestinali, quindi potrebbero non essere tollerati meglio. I depositi di calcinosi si sono scoloriti assumendo un colore blu/nero, suggerendo che la minociclina fosse stata incorporata nelle lesioni. I meccanismi precisi con cui la minociclina causa questi effetti non sono completamente compresi. È un chelante relativamente povero di calcio rispetto al ferro e quindi i meccanismi coinvolti sono probabilmente più complessi della chelazione del calcio.

La minociclina è ben nota per causare lo scolorimento di vari tessuti, tra cui denti, ossa, pelle e tiroide. L’evidenza delle pubblicazioni dentistiche che esaminano le discolorazioni dentali e orali associate alla minociclina suggerisce che il cambiamento di colore della minociclina è il risultato dell’ossidazione all’interno dei tessuti o dell’esposizione a processi batterici.10 Emosiderina è stata rilevata nella pelle pigmentata minociclina e può essere responsabile del cambiamento di colore. Tuttavia il ferro non è un costituente della minociclina o dei suoi metaboliti. L ‘ emosiderina può essere derivata da eritrociti stravasati. Nessuno dei nostri pazienti ha trovato questa decolorazione inaccettabile in quanto la loro calcinosi è diventata meno dolorosa e più piccola.

Negli ultimi dieci anni è diventato evidente che le tetracicline hanno proprietà non antimicrobiche che possono anche essere di uso terapeutico. Hanno azioni antinfiammatorie e sopprimono l’attività dei neutrofili polimorfonucleati (PMN), inibiscono la via cicloossigenasi e eliminano i metaboliti reattivi O2 prodotti da PMNs che svolgono un ruolo nella distruzione dei tessuti.3 Tetracicline inoltre inibiscono direttamente gli enzimi collagenolitici compreso la matrice MMPs, l’elastasi e le catepsine.3 Queste proprietà sono state di interesse in condizioni caratterizzate da una sovrapproduzione di questi enzimi e vi è stato un certo successo nel trattamento di ulcere corneali non infette, 11 malattie della pelle vesciche,12 artrite reumatoide,13 e sclerodermia.14 Proponiamo che una delle azioni principali della minociclina nei nostri pazienti con lcSSc sia attraverso la sua attività inibitoria MMP, riducendo così l’infiammazione e l’ulcerazione associate ai depositi di calcinosi.

Le azioni di legame del calcio delle tetracicline sono ben note e in considerazione della riduzione delle dimensioni dei depositi di calcinosi con il trattamento con minociclina, è probabile che anche questa azione sia rilevante. La tetraciclina ha dimostrato di essere un potente agente anticalcificante in un modello di anticalcificazione ectopica in vitro. La tetraciclina ha ridotto la calcificazione delle cuspidi delle valvole cardiache bioprotetiche impiantate subdermicamente nei ratti del 55% rispetto ai controlli.1 Un’altra possibilità è che la minociclina attraverso il legame con il calcio possa ridurre l’attività locale del PMN impedendo l’ingresso di calcio nel PMNs. Ci sono prove che un aumento del calcio intracellulare è un trigger per la produzione di radicali liberi O2 da PMNs.15 Pertanto le proprietà di legame del calcio e di soppressione del PMN della minociclina potrebbero non escludersi a vicenda.

Le azioni antibiotiche della minociclina possono anche aver avuto un ruolo nel miglioramento osservato. I depositi calcinotici erano spesso ulcerati. L’infezione secondaria associata, che contribuisce al processo infiammatorio locale e alla guarigione compromessa, è quindi possibile.

In conclusione crediamo che la minociclina sia un farmaco potenzialmente utile nel trattamento della calcinosi nei pazienti con lcSSc. I suoi meccanismi d’azione sono probabilmente molteplici, ma sospettiamo che l’attività di inibizione della MMP possa essere predominante. Ulteriori studi sulle azioni delle tetracicline saranno utili per migliorare la nostra comprensione di questi effetti.

Infine, uno studio in doppio cieco controllato con placebo sulla minociclina per il trattamento della calcinosi è giustificato in considerazione dei notevoli benefici osservati in questa serie di casi.