Trattamento e gestione delle infezioni da enterobacter
La terapia antimicrobica è indicata praticamente in tutte le infezioni da enterobacter. Le considerazioni per la terapia empirica comprendono una valutazione riguardante la potenziale resistenza agli antibiotici, il sito di infezione, le concentrazioni tissutali prevedibili di antibiotici e gli effetti avversi previsti dagli antibiotici.
Con poche eccezioni, le principali classi di antibiotici utilizzati per gestire le infezioni con il complesso E cloacae includono i beta-lattami, carbapenemi, i fluorochinoloni, gli aminoglicosidi, e TMP-SMZ. Poiché la maggior parte delle specie di enterobacter sono molto resistenti a molti agenti o possono sviluppare resistenza durante la terapia antimicrobica, la scelta di agenti antimicrobici appropriati è complicata. Di solito è indicata la consultazione con esperti in malattie infettive e microbiologia. Nel 2006, Paterson ha pubblicato una buona revisione della resistenza tra varie enterobacteriaceae. Ritchie et al (2009) hanno pubblicato una buona discussione sulle scelte antibiotiche per l’infezione riscontrata nell’ICU.
Le opzioni più recenti includono tigeciclina, eravaciclina, ceftazidima / avibactam, meropenem-vaborbactam e plazomicina.
Le opzioni più vecchie potrebbero includere la somministrazione endovenosa di polimixina B o colistina, farmaci che vengono usati raramente, anche in grandi centri medici, e per i quali non sono disponibili criteri di suscettibilità standard.
Beta-lattami
Con rare eccezioni, le specie complesse E cloacae sono resistenti alle penicilline a spettro ristretto che tradizionalmente hanno una buona attività contro altre enterobatteriacee come E coli (es. ampicillina, amoxicillina) e alle cefalosporine di prima e seconda generazione (es. cefazolina, cefuroxima). Inoltre sono solitamente resistenti alle cefamicine come la cefoxitina. La resistenza iniziale alle cefalosporine di terza generazione (ad esempio, ceftriaxone, cefotaxime, ceftazidima) e penicilline a spettro esteso (ad esempio, ticarcillina, azlocillina, piperacillina) varia ma può svilupparsi durante il trattamento. L’attività delle cefalosporine di quarta generazione (ad esempio, cefepime) è giusta e l’attività dei carbapenemi (ad esempio, imipenem, meropenem, erapenem, doripenem) è eccellente. Tuttavia, è stata riportata resistenza, anche a questi agenti.
I batteri designati con l’acronimo SERMOR-PROVENF (SER = Serratia, MOR = Morganella, PROV = Providencia, EN = Enterobacter, F = freundii per Citrobacter freundii) hanno geni beta-lattamasi cromosomici simili, anche se non identici, inducibili. Con Enterobacter, l’espressione del gene AmpC viene repressa, ma la derepressione può essere indotta dai beta-lattami. Di questi batteri inducibili, mutanti con iperproduzione costitutiva di beta-lattamasi possono emergere ad una velocità compresa tra 105 e 108. Questi mutanti sono altamente resistenti alla maggior parte degli antibiotici beta-lattamici e sono considerati stabilmente derepressi.
Le beta-lattamasi AmpC sono cefalosporinasi del gruppo funzionale 1 e classe molecolare C nella classificazione Bush-Jacoby-Medeiros delle beta-lattamasi. Non sono inibiti dagli inibitori della beta-lattamasi (ad esempio, acido clavulanico, tazobactam, sulbactam). Ampicillina e amoxicillina, cefalosporine di prima e seconda generazione e cefamicine sono forti induttori della beta-lattamasi AmpC. Sono anche rapidamente inattivati da queste beta-lattamasi; pertanto, la resistenza è facilmente documentata in vitro e può emergere rapidamente in vivo. Jacoby (2009) ha pubblicato una buona discussione sull’importanza emergente delle beta-lattamasi AmpC.
Le cefalosporine di terza generazione e le penicilline a spettro esteso, sebbene labili alle beta-lattamasi AmpC, sono induttori deboli. La resistenza è espressa in vitro solo con batteri che si trovano in uno stato di derepressione stabile (iperproduttori mutanti di beta-lattamasi). Tuttavia, il medico deve capire che gli organismi considerati suscettibili con test in vitro possono diventare resistenti durante il trattamento con la seguente sequenza di eventi: (1) induzione di AmpC beta-lattamasi, (2) mutazione tra indotta da ceppi, (3) hyperproduction di AmpC beta-lattamasi da mutanti (stabile derepression), e (4) la selezione di mutanti resistenti (wild type sensibili organismi di essere ucciso dalla antibiotico).
Per ragioni sconosciute, le penicilline a spettro esteso sono meno selettive delle cefalosporine di terza generazione. Il fenomeno di resistenza in terapia è meno comune con carbossi, ureido (ad esempio, piperacillina) o acilaminopenicilline. Questo fenomeno è stato ben documentato come causa di fallimento del trattamento con polmonite e batteriemia; tuttavia, il fenomeno è raro con UTIs.
La cefalosporina cefepima di quarta generazione è relativamente stabile all’azione delle beta-lattamasi AmpC; di conseguenza, mantiene un’attività moderata contro i ceppi mutanti di Enterobacter, iperproducendo le beta-lattamasi AmpC.
Ceftazidime-avibactam è stato inizialmente approvato nel 2015 per il trattamento di infezioni intraddominali complicate (cUTI) quando somministrato con metronidazolo e infezioni del tratto urinario complicate (cUTI) a causa di organismi sensibili tra cui E cloacae. Successivamente è stato approvato per la polmonite acquisita in ospedale e associata al ventilatore. È stato anche approvato nel marzo 2019 per il trattamento nei bambini di età superiore a 3 mesi con cIAI (somministrato con metronidazolo) e cUTI. Questo antibiotico ha dimostrato sia in vitro che in vivo di avere attività contro isolati E cloacae multiresistenti.
Ceftarolina, una cefalosporina di “quinta generazione” con attività contro S aureus e altri stafilococchi, compresi gli isolati resistenti alla meticillina, ha attività e potenziale di resistenza contro gli isolati complessi di E cloacae simili a quelli delle cefalosporine di terza generazione. Ceftolozane-tazobactam aveva un’attività affidabile solo contro isolati complessi di cloacae E wild-type, ma non contro ceppi ESBL o AmpC-sovrapproduzione. Pertanto, nessuno di questi antibiotici sarebbe considerato utile per il trattamento empirico di gravi infezioni da enterobacter.
I carbapenemi sono forti induttori della beta-lattamasi AmpC, ma rimangono molto stabili all’azione di queste beta-lattamasi. Di conseguenza, nessuna resistenza ai carbapenemi, sia in vitro che in vivo, può essere attribuita alle beta-lattamasi AmpC. Tuttavia, le specie di enterobacter possono sviluppare resistenza ai carbapenemi attraverso altri meccanismi. La Nuova Delhi metallo-beta-lattamasi (NDM-1) ha colpito specie di enterobacter in tutto il mondo.
La produzione di beta-lattamasi a spettro esteso (ESBLs) è stata documentata in Enterobacter. Di solito, questi ESBLs sono enzimi derivati da TEM1 o SHV1 e sono stati segnalati dal 1983 in Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca ed E coli. Bush et al classificano questi ESBLs nel gruppo 2be e nella classe molecolare A nella loro classificazione beta-lattamasi. La posizione di questi enzimi sui plasmidi favorisce il loro trasferimento tra batteri dello stesso e di generi diversi. Molti altri bacilli gram-negativi possono anche possedere tali plasmidi resistenti.
Le ESBLs produttrici di batteri devono essere considerate resistenti a tutte le generazioni di cefalosporine, a tutte le penicilline e ai monobattami come aztreonam, anche se le sensibilità in vitro sono nell’intervallo sensibile in base ai punti di interruzione CLSI. In passato, il CLSI ha avvertito i medici per quanto riguarda l’assenza di una buona correlazione con la suscettibilità quando i suoi punti di interruzione sono applicati ai batteri che producono ESBL.
Il CLSI ha pubblicato linee guida per l’identificazione presuntiva e per la conferma della produzione di ESBL da parte di Klebsiella ed E coli, linee guida che vengono spesso applicate ad altre Enterobacteriaceae. Da quanto sopra, si può concludere che, quando un batterio del genere Enterobacter produce ESBL(più di 1 ESBL può essere prodotto dagli stessi batteri), lo fa in aggiunta alle beta-lattamasi AmpC che sono sempre presenti, sia in stati di inducibilità o in stati di derepressione stabile. Con mutanti derepressi stabili, ulteriori metodi di laboratorio di rilevamento ESBL e carbapenemasi sono stati pubblicati dal CLSI.
I carbapenemi sono i farmaci beta-lattamici più affidabili per il trattamento di gravi infezioni da enterobacter e le cefalosporine di quarta generazione sono una seconda scelta lontana. L’associazione di una penicillina a spettro esteso con un inibitore della beta-lattamasi rimane una questione controversa per la terapia degli organismi produttori di ESBL.
La resistenza ai carbapenemi è rara ma è stata segnalata ed è considerata una minaccia clinica emergente rappresentata dalle specie di enterobacter, così come da altre Enterobacteriaceae. Le beta-lattamasi implicate per la prima volta nella resistenza agli imipenemi erano NMC-A e IMI-1, entrambe carbapenemasi di classe molecolare A e gruppo funzionale 2f, che sono inibite dall’acido clavulanico e quindi in grado di idrolizzare tutti i beta-lattami non associati ad un inibitore della beta-lattamasi.
Nell’agosto 2017, meropenem / vaborbactam è stato approvato dalla FDA per infezioni complicate del tratto urinario (cUTI) causate da enterobacteriaceae resistenti ai carbapenemi (CRE). Il nuovo inibitore di carbapenem/beta-lattamasi meropenem / vaborbactam (Vabomere) affronta specificamente le enterobacteriaceae resistenti ai carbapenemi (CRE) (ad esempio, E coli, K pneumoniae) inibendo la produzione di enzimi che bloccano gli antibiotici carbapenemici, una delle classi più potenti di farmaci nell’arsenale antibiotico. I batteri che producono l’enzima K pneumoniae carbapenemasi (KPC) sono responsabili di una grande maggioranza delle infezioni da CRE negli Stati Uniti.
L’approvazione è stata basata sui dati di uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a doppio manichino, TANGO-I (n=550) di fase 3 in adulti con cUTI, compresi quelli con pielonefrite. L’endpoint primario era la guarigione o il miglioramento globale e l’esito microbiologico dell’eradicazione (definito come patogeno batterico basale ridotto a < 104 CFU/mL). I dati hanno mostrato circa 98.il 4% dei pazienti trattati con meropenem/vaborbactam per via endovenosa ha mostrato una guarigione/miglioramento dei sintomi e un risultato negativo della coltura urinaria, rispetto al 94,3% dei pazienti trattati con piperacillina/tazobactam. Circa una settimana dopo il trattamento, circa il 77% dei pazienti trattati con meropenem/vaborbactam ha avuto una risoluzione dei sintomi e un risultato negativo della coltura urinaria, rispetto al 73% dei pazienti trattati con piperacillina/tazobactam.
L’iperproduzione (derepressione stabile) delle beta-lattamasi AmpC associata ad una certa diminuzione della permeabilità ai carbapenemi può anche causare resistenza a questi agenti. In vitro la resistenza a basso livello di imapenem non è stata associata a resistenza a imipenem o meropenem, ma la resistenza ad alto livello di resistanceapenem ha predetto la resistenza agli altri carbapenemi.
Le metallo-beta-lattamasi causano resistenza in tutta la classe dei carbapenemi, sono trasmissibili e sono state associate a focolai clinici negli ospedali di tutto il mondo. In un focolaio segnalato di 17 casi di infezione (2 a causa di specie Enterobacter), studi molecolari hanno dimostrato la presenza di un gene appartenente al cluster bla(VIM-1). Carbapenemasi di tipo KPC sono emerse a New York City. La nuova carbapenemasi NDM-1 si è già rapidamente diffusa in molti paesi.
Aminoglicosidi
La resistenza agli aminoglicosidi è relativamente comune e varia ampiamente tra i centri. L’amikacina e il nuovo aminoglicoside plazomicina possono avere un’attività migliore rispetto alla gentamicina o alla tobramicina, ma di solito non vengono somministrati a persone con compromissione renale a causa dell’elevato potenziale di tossicità.
Chinoloni e TMP-SMZ
La resistenza ai fluorochinoloni sta diventando sempre più comune e può essere molto elevata in alcune parti del mondo. Quando è dimostrata la suscettibilità ai fluorochinoloni, ciprofloxacina e levofloxacina avrebbero un’attività leggermente migliore rispetto alla moxifloxacina.
La resistenza a TMP-SMZ è più comune e deve essere selezionata solo quando il rapporto di suscettibilità è disponibile dal laboratorio di microbiologia e altri farmaci (ad esempio, carbapenemi) non sono disponibili per la terapia.
Colistina e polimixina B
Questi farmaci vengono utilizzati più frequentemente per trattare infezioni gravi causate da organismi multiresistenti, a volte in monoterapia o in combinazione con altri antibiotici. L’esperienza clinica, compresa la documentazione dei tassi di successo e della mortalità attribuibile, si sta ampliando. L’eteroresistenza alla colistina è stata dimostrata in alcuni isolati di enterobacter raccolti da pazienti in terapia intensiva ed è stata meglio identificata utilizzando metodi di microdiluizione del brodo, diluizione dell’agar o E-test. La polimixina B non era così attiva contro le specie di enterobacter come contro altre enterobacteriaceae, ma ha dimostrato una MIC50 inferiore o uguale a 1, con l ‘ 83% degli isolati di enterobacter considerati sensibili. Un recente studio in vitro ha documentato una colistina MIC90 di 2 mcg / mL o meno in più del 90% degli isolati di enterobacter provenienti dal Canada. Uno studio di 89 isolati di enterobacteriaceae carbapenem-nonsusceptible dalla Cina ha mostrato che la polimixina B era molto più attiva della tigeciclina.
Tigeciclina ed eravaciclina
Sebbene non siano indicate specificamente per la polmonite da enterobacter o le infezioni del flusso sanguigno, tigeciclina ha mostrato un’eccellente attività in vitro contro questi bacilli gram-negativi. In uno studio di laboratorio su bacilli gram-negativi multiresistenti, tigeciclina ha mantenuto un MIC basso contro tutti gli organismi.
Eravaciclina è un nuovo antibiotico fluorociclina della classe delle tetracicline. È simile alla tigeciclina, ma con attività espansa. È stato approvato dalla FDA nel 2018 per il trattamento delle infezioni intra-addominali causate da organismi sensibili, tra cui E cloacae. I dati clinici non sono ancora estesi ma sono in crescita. Né tigeciclina né eravaciclina hanno l’approvazione della FDA per l’uso in pazienti di età inferiore ai 18 anni.