Un nuovo look per dislipidemia mista

I pazienti con dislipidemia mista sono ad alto rischio di eventi di malattia coronarica (CHD). In particolare, la dislipidemia diabetica, caratterizzata dalla triade di un alto livello di trigliceridi, un basso livello di colesterolo lipoproteico ad alta densità (HDL) e un’abbondanza di particelle aterogeniche di piccole e dense lipoproteine a bassa densità (LDL), conferisce un alto rischio di eventi di CHD. Il National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III ha identificato il diabete come un equivalente di rischio CHD che richiede strategie aggressive di riduzione del rischio.1 Sebbene le statine siano il primo passo nel trattamento della dislipidemia diabetica, questi pazienti rimangono ad alto rischio nonostante la terapia con statine, presumibilmente a causa dell’elevato livello di trigliceridi e del basso livello di HDL che non sono adeguatamente trattati dalle statine.

Si prega di rivedere il seguente caso di studio di un uomo di 62 anni con diabete di tipo 2 per 5 anni e le domande corrispondenti:

Un uomo di 62 anni con diabete di tipo 2 per 5 anni presenta per un nuovo esame del paziente. Ha una storia di angina. È un ex fumatore, il suo indice di massa corporea è 28.6 kg / m2, e la sua circonferenza della vita è di 40 pollici. I suoi farmaci attuali sono glipizide (10 mg/die) e metformina (1.000 mg due volte al giorno) per trattare il suo diabete, la combinazione di lisinopril/idroclorotiazide (20 mg/12,5 mg) per trattare la sua ipertensione, simvastatina (40 mg/die) e aspirina (325 mg/die). Su questo regime, il suo colesterolo LDL è 69 mg / dL, il suo colesterolo HDL è 38 mg / dL e il suo livello di trigliceridi è 330 mg / dL. Ha 1 + proteine sull’analisi delle urine. Il suo livello di glucosio nel sangue è di 160 mg / dL e il suo HbA1c è del 7,3%. Ha un normale ormone stimolante la tiroide.

che Cosa è questo uomo, il rischio di un evento cardiovascolare nei prossimi 5 anni:

• da 0% a 5%
• 5% al 10%
• 10% al 20%
• 20% e il 30%
• >30%

Secondo il Cuore di Protezione di Studio, i pazienti con diabete e malattia arteriosa, che sono stati randomizzati a sim vastatin aveva 5 anni tasso di eventi del 31%. 2 Pertanto, sebbene il paziente nel caso di studio sia trattato con terapie basate sull’evidenza, il suo rischio residuo di malattia merita di intensificare la sua terapia.

In quale dei seguenti risultati di studi sono stati pazienti con livelli di trigliceridi >200 mg/dL iscritti:

• Fenofibrate Intervento di Evento e di Abbassamento del Diabete (CAMPO)
• Helsinki Heart Study
• Trattamento di Nuovi Obiettivi (TNT)
• Incrementale Diminuzione Endpoint Clinici Attraverso Aggressive di riduzione dei Lipidi (IDEALE)
• Veterans Affairs-HDL Intervento Prova (VA-HIT)
• Nessuna delle precedenti

Nessuno di questi studi ha basato la loro iscrizione ad un aumento dei trigliceridi valori. Nello studio sul CAMPO, i pazienti avevano bisogno di un livello di trigliceridi >1 mmol/L (>89 mg/dL) per essere arruolati, un livello non considerato elevato.3 La mancanza di studi clinici progettati specificamente per testare ipotesi in pazienti con ipertrigliceridemia è deludente per i medici che praticano la medicina basata sull’evidenza.

Quale dei seguenti elementi considererebbe la prima scelta da aggiungere al regime terapeutico di questo paziente:

• Colesevelam
• Ezetimibe
• Fenofibrate
• Pioglitazone
• Niacina
• acidi grassi Omega-3
• Nessuna delle precedenti

anche se colesevelam migliora il controllo della glicemia, e sarebbe utile in questo paziente con diabete, aumenta anche i livelli di trigliceridi, che sarebbe dannoso per questo paziente con un livello di trigliceridi 330 mg/dL.

Due studi di prevenzione della CHD con fibrati hanno valutato la loro efficacia nelle analisi di sottogruppi di pazienti con diabete. Gli studi sulla terapia con fibrato che includevano sottogruppi di pazienti con diabete erano il primary-prevention Helsinki Heart Study e il secondary-prevention VA-HIT.4,5

Solo 135 pazienti con diabete sono stati arruolati nello studio cardiaco di Helsinki e l’assegnazione al trattamento attivo con gemfibrozil è stata associata a una riduzione del 68% dell’incidenza di CHD rispetto al placebo in questo sottogruppo, una riduzione che non è riuscita a raggiungere la significatività statistica a causa della bassa potenza.

VA-HIT ha arruolato 627 pazienti con diabete e questo sottogruppo ha avuto una riduzione statisticamente significativa del 24% degli eventi di CHD con randomizzazione a gemfibrozil rispetto al placebo. Nel VA-HIT, il colesterolo LDL medio al basale era di soli 112 mg / dL; il colesterolo HDL medio al basale era di 32 mg/dL e i livelli medi di trigliceridi al basale erano di 160 mg/dL.

L’interpretazione del CAMPO è complessa.3 Non ha raggiunto il suo endpoint primario – una significativa riduzione della morte di CHD e infarto miocardico non fatale (MI) con randomizzazione a fenofibrato rispetto al placebo. La riduzione del rischio relativo sull’esito primario con la terapia attiva è stata dell ‘ 11% (P =.16), senza alcun beneficio del fenofibrato sulla morte di CHD ma un significativo (P =.01) riduzione del 24% nell’infarto miocardico non fatale. La difficoltà di interpretazione di questo studio risiede nel gran numero di pazienti che hanno iniziato la terapia con statine durante lo studio. L’interpretazione dei risultati potrebbe essere stata più facile se tutti i pazienti avessero assunto una statina al basale. Tuttavia, l’analisi del sottogruppo non ha mostrato alcun effetto del fenofibrato sulla prevenzione secondaria della CHD (i pazienti con una storia di malattia cardiovascolare in CAMPO non hanno avuto risultati migliori se randomizzati al fenofibrato) e il paziente nel caso studio ha malattia arteriosa. Pertanto, i dati non supportano l’uso di un fibrato nel caso paziente.

È in corso uno studio di terapia di associazione che modifica i lipidi, l’azione per il controllo del rischio cardiovascolare nel diabete (ACCORD),6. ACCORD sta tentando di valutare simultaneamente i gradi di intensità della terapia, incluso il controllo del glucosio, il controllo della pressione arteriosa e la modificazione lipidica, sull’incidenza di eventi cardiovascolari maggiori in circa 10.000 pazienti con diabete di tipo 2. In ACCORDO, si sta valutando l ‘ aggiunta di fenofibrato alla simvastatina basale.

Un’analisi post-hoc del progetto di farmaco coronarico rivela un effetto favorevole della monoterapia con niacina ad alte dosi (3 g / die) sull’incidenza dell’infarto miocardico non fatale rispetto al placebo in pazienti con livelli elevati di glucosio plasmatico a digiuno.7

L’intervento farmacologico di aterotrombosi per la sindrome metabolica con basso HDL/alti trigliceridi e il suo impatto sui risultati di salute globale (AIM HIGH) è uno studio in corso in cui circa 3.000 uomini e donne naïve alle statine di 45 anni o più con CHD o un equivalente di rischio CHD sono randomizzati a 40 mg/die di simvastatina da sola o più 2.000 mg / die di niacina a rilascio prolungato. In entrambi i gruppi, la simvastatina può essere titolata a 80 mg / die se il colesterolo LDL rimane > 80 mg / dL dopo 4 settimane. Per qualificarsi per l’inclusione, gli uomini devono avere un colesterolo HDL basale <40 mg/dL e le donne devono avere un colesterolo HDL basale di <50 mg/dL e il livello di trigliceridi al basale deve essere compreso tra 150 mg/dL e 400 mg/dL. Il risultato primario è il tempo di un primo evento cardiovascolare avverso importante.

Nello studio clinico prospettico Pioglitazone negli eventi macrovascolari (PROactive), pioglitazone, un agonista del recettore gamma attivato dal proliferatore dei perossisomi, ha causato una significativa riduzione dei livelli di trigliceridi (P<.0001), un aumento significativo dei livelli di colesterolo HDL (P<.0001), e una significativa riduzione del rapporto colesterolo LDL / colesterolo HDL (P <.0001) rispetto al placebo in pazienti con diabete di tipo 2.Pioglitazone non è riuscito a ridurre significativamente l ‘incidenza di un complesso di eventi vascolari che comprendevano l’ endpoint primario, ma è stato associato ad una significativa riduzione del 16% del rischio combinato di morte, infarto miocardico e ictus (P =.027). I pazienti trattati con pioglitazone hanno mostrato una riduzione del 28% (P=.045) nell’incidenza di una seconda IM e una riduzione del 37% (P =.035) nel verificarsi di una sindrome coronarica acuta.

Lo studio GISSI-Prevenzione è stato condotto in 11.324 pazienti post-infarto del miocardio a cui sono stati assegnati in modo casuale integratori di acidi grassi omega-3, 1 g/die (da 800 mg a 882 mg di esteri etilici EPA/DHA), vitamina E, 300 mg/die, entrambi o nessuno dei due per 3,5 anni.9 Il dosaggio non era sufficientemente elevato da alterare favorevolmente i livelli di trigliceridi. Invece, l’obiettivo dello studio era osservare gli effetti biologici degli acidi grassi omega-3. L ‘endpoint primario di efficacia combinata era l’ incidenza di morte, infarto miocardico non fatale e ictus.

Gli acidi grassi Omega-3 sono stati associati a un significativo (P<.01) riduzione della mortalità per tutte le cause, che era evidente già nei giorni 90. Si ritiene che questa riduzione della mortalità derivi da un significativo (P<.001) riduzione della morte cardiaca improvvisa.10 La vitamina E non ha avuto alcun effetto su alcun endpoint.

Il Japan Eicosapentaenoic Acid (EPA) Lipid Intervention Study (JELIS) è il primo studio prospettico randomizzato su larga scala per combinare statine e terapia con acidi grassi omega-3 per determinare se il trattamento combinato offrirebbe ulteriori benefici clinici nella prevenzione di eventi coronarici importanti.11

In questo studio in aperto su 18.645 pazienti con ipercolesterolemia, 9.326 sono stati assegnati all’EPA (1.800 mg/die) in aggiunta alla terapia con statine e 9.319 sono stati assegnati alla sola terapia con statine. La terapia con statine consisteva in 10 mg / die di prava statina o 5 mg/die di simvastatina. L ‘endpoint primario era l’ incidenza di eventi coronarici maggiori (definiti come morte cardiaca improvvisa, infarto miocardico fatale o non fatale, angina pectoris instabile e bypass coronarico/intervento coronarico percutaneo) in media a 4,6 anni.

L’endpoint primario è stato raggiunto nel 2,8% dei pazienti trattati con EPA più statina rispetto al 3,5% dei pazienti trattati con una sola statina, con una conseguente riduzione del 19% (P =.011). Questa riduzione dell ‘ endpoint primario era indipendente dalla riduzione del colesterolo totale e del colesterolo LDL.

Conclusione

I pazienti con dislipidemia mista hanno un alto rischio residuo di eventi di CHD anche dopo la terapia con statine. Sebbene diverse terapie possano essere aggiunte alle statine per gestire ulteriormente la dislipidemia, i dati sui risultati mancano di informazioni sull’uso della maggior parte di questi agenti con una statina.

Tuttavia, l’evidenza mostra che i fibrati, la niacina e gli acidi grassi omega-3 riducono il rischio cardiovascolare. Nessuno studio completato ha esaminato l’aggiunta di questi agenti alle statine in pazienti con iperlipidemia mista.

1. Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults: Sintesi del Terzo rapporto del National Cholesterol Education Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001;285:2486–2497.
2. Collins R, Armitage J, Parish S, Slitta P, Peto R, Heart Protection Study Collaborative Group. MRC / BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet.2003;361:2005-2016.
3. Keech A, Simes RJ, Barter P, et al. Effetti della terapia a lungo termine con fenofibrato sugli eventi cardiovascolari in 9795 persone con diabete mellito di tipo 2 (studio sul CAMPO): studio randomizzato controllato. Lancet. 2005;366:1849-1861.
4. Koskinen P, Mänttäri M, Manninen V, Huttunen JK, Heinonen OP, Frick MH. Incidenza della malattia coronarica nei pazienti con NIDDM nello studio cardiaco di Helsinki. Cura del diabete. 1992;15:820-825.
5. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. Gemfibrozil per la prevenzione secondaria della malattia coronarica negli uomini con bassi livelli di colesterolo lipoproteico ad alta densità. N Ingl J Med. 1999;341:410-418.
6. www.clinicaltrials.gov/ct/gui/show/NCT00000620?order=29. Ultimo accesso 17 gennaio 2008.
7. Canner PL, Furberg CD, Terrin ML, McGovern ME. Benefici della niacina per stato glicemico in pazienti con infarto miocardico guarito (dal progetto coronarico). Sono J Cardiol. 2005;95:254-257.
8. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Prevenzione secondaria degli eventi macrovascolari in pazienti con diabete di tipo 2 nello studio PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): uno studio randomizzato controllato. Lancet. 2005;366:1279-1289.
9. GISSI Prevenzione investigatori. Integrazione alimentare con acidi grassi polinsaturi n-3 e vitamina E dopo infarto miocardico: risultati dello studio GISSI-Prevenzione. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico. Lancet. 1999;354:447-455.
10. Marchioli R, Barzi F, Bomba E, et al. Protezione precoce contro la morte improvvisa da parte degli acidi grassi polinsaturi n-3 dopo infarto miocardico: analisi a tempo dei risultati del Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI)-Prevenzione. Circolazione. 2002;105:1897-1903.
11. Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, et al. Effetti dell’acido eicosapentaenoico sugli eventi coronarici maggiori in pazienti ipercolesterolemici (JELIS): un’analisi endpoint randomizzata in aperto, in cieco. Lancet. 2007;369:1090-1098.