エゼチミブ10mg錠

薬物療法群：他の脂質修飾剤。 Atcコード：C10A X09

作用機序

エゼチミブは、コレステロールおよび関連植物ステロールの腸吸収を選択的に阻害する脂質低下化合物の新 Ezetimibeは口頭で活動的で、コレステロール減少の混合物（例えばstatins、胆汁酸のsequestrants、fibric酸の派生物および植物のstanols）の他のクラスと異なる行為のメカニズムがあります。 Ezetimibeの分子ターゲットはステロールの運送者、コレステロールおよびphytosterolsの腸の通風管に責任があるNiemann-Pick C1そっくりの1（NPC1L1）です。

Ezetimibeは小腸のブラシのボーダーで局在化し、レバーへの腸のコレステロールの配達の減少をもたらすコレステロールの吸収を禁じます;statinsはレバーのコレステロールの合成を減らし、一緒にこれらの明瞭なメカニズムは補足のコレステロールの減少を提供します。 18高コレステロール血症患者における2週間の臨床研究では、ezetimibeはプラセボと比較して54％によって腸のコレステロール吸収を阻害した。

薬力学的効果

コレステロール吸収を阻害するためのエゼチミブの選択性を決定するために、一連の前臨床研究を行った。 エゼチミブはトリグリセリド，脂肪酸，胆汁酸，プロゲステロン，エチニルエストラジオール，または脂溶性ビタミンＡおよびＤの吸収に影響を及ぼさずにコレステロールの吸収を阻害した。疫学的研究により、心血管の罹患率および死亡率は、total-CおよびLDL-Cのレベルと直接異なり、HDL-Cのレベルと逆に変化することが確立されている。

エゼチミブのスタチンとの投与は、冠状動脈性心疾患およびACSイベント履歴の患者における心血管イベントのリスクを低減するのに有効である。

臨床的有効性と安全性

制御された臨床研究では、エゼチミブは、単剤療法またはスタチンと同時投与のいずれかが有意に総コレステロール（total-C）、低密度

原発性高コレステロール血症

二重盲検プラセボ対照8週間の研究では、すでにスタチン単独療法を受けており、National Cholesterol Education Program(NCEP)LDL-c目標(ベースライン特性に応じて2.6-4.1mmol/l)ではない高コレステロール血症の769人の患者が、進行中のスタチン療法に加えてエゼチミブ10mgまたはプラセボのいずれかをランダム化した。

ベースラインでLDL-C目標を達成していないスタチン治療患者（-82％）の間で、エゼチミブに無作為化された患者は、プラセボに無作為化された患者と比較して、それぞれ72％および19％でLDL-C目標を達成した。 対応するLDL-Cの減少はかなり異なっていました（ezetimibe対偽薬のための25%および4%、それぞれ）。 さらに、進行中のスタチン療法に添加されたエゼチミブは、プラセボと比較して、total-C、Apo B、TGおよびHDL-Cの増加を有意に減少させた。 スタチン療法に加えられたEzetimibeか偽薬はベースラインからの10%か0%によって中央のC反応蛋白質を、それぞれ減らしました。

プライマリ=高コレステロール血症患者1,719人を対象とした二重盲検、無作為化プラセボ対照、12週間の研究では、エゼチミブ10mgはプラセボと比較してtotal-C（13％）、LDL-C（19％）、Apo B（14％）、およびTG（8％）を有意に低下させ、HDL-C（3％）を増加させた。 さらに，エゼチミブは脂溶性ビタミンＡ，Ｄ，Ｅの血しょう濃度に影響を及ぼさず，プロトロンビン時間に影響を及ぼさず，他の脂質低下剤と同様に副腎皮質ステロイドホルモン産生を損なわなかった。

多中心、二重盲検、対照臨床試験（ENHANCE）では、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を有する720人の患者は、エゼチミブ10mgをシンバスタチン80mg（n=357）またはシンバスタチン80mg（n=363）と組み合わせて2年間無作為化した。 研究の主な目的は、シンバスタチン単独療法と比較して頸動脈内膜媒体厚（IMT）に対するエゼチミブ/シンバスタチン併用療法の効果を調査することでした。 この代理マーカーが心血管の罹患率および死亡率に及ぼす影響はまだ実証されていない。

主なエンドポイント、すべての六つの頸動脈セグメントの平均IMTの変化は、Bモード超音波によって測定された二つの治療群間で有意に異ならなかった（p=0.29）。 Ezetimibe10mgとsimvastatin80mgまたはsimvastatin80mg単独での組み合わせでは、内膜-内側の肥厚は、研究の2年間（ベースライン平均頸動脈IMT0.68mmおよび0.69mmそれぞれ）にわたって、それぞれ0.0111mmおよび0.0058mm増加した。

エゼチミブ10mgとシンバスタチン80mgとの組み合わせでは、LDL-C、total-C、Apo B、およびtgがシンバスタチン80mgよりも有意に低下した。 ＨＤＬ-Ｃの増加率は両治療群で同様であった。 Ezetimibeのために報告された不利な反作用はsimvastatin80mgを伴って10mg知られていた安全プロフィールに一貫していました。

小児人口（6-17歳）

多施設型、二重盲検対照試験では、138人の患者（59人の少年と79人の少女）6-10歳（平均年齢8.3歳）のヘテロ接合性家族性または非家族性高コレステロール血症（HeFH）をベースラインLDL-Cレベルが3.74-9.92mmol/lのエゼチミブ10mgまたはエゼチミブ10mgのいずれかに無作為化した。12週間のプラセボ。

第12週で、ezetimibeはtotal-Cを有意に減少させた（-21％対 プラセボと比較して、LDL-C（-28％対-1％）、Apo-B（-22％対1％）、および非HDL-C（-26％対0％）。 二つの治療群の結果は、TGおよびHDL-Cについて同様であった（それぞれ-6％対+8％、および+2％対+1％）。

多施設型二重盲検対照試験では、142人の少年（タナー期II以上）と106人の思春期後の少女、10歳から17歳（平均年齢14.2歳）のヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（HeFH）とベースラインLDL-Cレベルが4.1から10の間である。4ミリモル/lは、エゼチミブ10mgとシンバスタチン（10、20または40mg）またはシンバスタチン（10、20または40mg）単独で6週間、エゼチミブと40mgシンバスタチンまたは40mgシンバスタチン単独で次の27週間、およびオープンラベルのエゼチミブとシンバスタチン（10mg、20mg、または40mg）を20週間ランダム化した。

6週目に、エゼチミブをシンバスタチン（全用量）と同時投与すると、シンバスタチン（全用量）単独と比較して、合計-C（38％対26％）、LDL-C（49％対34％）、Apo B（39％対27％）、および非HDL-C（47％対33％）が有意に減少した。 二つの治療群の結果は、TGおよびHDL-Cについて類似していた（それぞれ-17％対-12％および+7％対+6％）。 第33週の結果は第6週の結果と一致し、エゼチミブと40mgシンバスタチン（62％）を受けた患者が有意に多く、LDL-CのNCEP AAP理想目標（<2.8mmol/L）を達成した（40mgシンバスタチン（25％）を受けた患者と比較して）。 第53週では、オープンラベル拡張の終わりに、脂質パラメータへの影響が維持されました。

毎日40mg以上のシンバスタチンの用量と同時投与されたエゼチミブの安全性および有効性は、10-17歳の小児患者において研究されていない。 シンバスタチンと同時投与されたエゼチミブの安全性および有効性は、小児患者では研究されていない<10歳。 成人期の罹患率および死亡率を低下させるための17歳未満の患者におけるエゼチミブによる治療の長期有効性は研究されていない。

心血管イベントの予防

成果の改善された減少: ヴィトリン有効性国際試験（IMPROVE-IT）は、急性冠動脈症候群（ACS;急性心筋梗塞または不安定狭心症）の入院から10日以内に登録された18,144人の患者を対象とした多施設、無作為化、二重盲検、アクティブコントロール試験であった。 患者は、脂質低下療法を受けていない場合はACSでの提示時にLDL-C≦125mg/dL（≧3.2mmol/L）、脂質低下療法を受けていた場合は≦100mg/dL（≧2.6mmol/L）を有していた。 すべての患者は1で無作為化されました:エゼチミブ/シンバスタチン10/40mg（n=9067）またはシンバスタチン40mg（n=9077）のいずれかを受け取り、6.0年の中央値のために続いた1つの比率。患者の平均年齢は63.6歳であり、76％が男性、84％が白人、27％が糖尿病であった。

患者の平均年齢は63.6歳であり、76％が男性、84％が白人、27％が糖尿病であった。 試験予選イベント時の平均LDL-C値は、脂質低下療法（n=6390）では80mg/dL（2.1mmol/L）、以前の脂質低下療法（n=11594）ではないものでは101mg/dL（2.6mmol/L）であった。 予選ACSイベントの入院前に、患者の34％がスタチン療法を受けていた。 一年で、治療を継続している患者の平均LDL-Cは、エゼチミブ/シンバスタチン群では53.2mg/dL（1.4mmol/L）、シンバスタチン単独療法群では69.9mg/dL（1.8mmol/L）であった。 脂質値は、一般的に研究療法に残っている患者のために得られた。

主要なエンドポイントは、心血管死亡、主要な冠状動脈イベント（MCE）からなる複合体であった; 非致死性心筋梗塞、入院を必要とする文書化された不安定狭心症、またはランダム化治療割り当ての少なくとも30日後に発生する冠状血管再建手順） 調査は単独でシンバスタチンと比較される心血管の死、MCEおよび非致命的な打撃の第一次複合の終点の減少の増加利点を提供したときezetimibeとの処置が（6.4%、p=0.016の相対的な危険の減少）ことを示しました。 主要エンドポイントは2572人の9067人の患者で発生した（7年カプラン-マイヤー率32。エゼチミブ/シンバスタチン群では72％）、シンバスタチン単独群では2742人の9077人の患者（7年KM率34.67％）。 (図1と表1を参照してください。)この増加利点は心血管のでき事の危険の減少で有効であるために示されている他のstatinsのcoadministrationと類似していると期待されます。 総死亡率は、この高リスク群では変化しなかった（表1参照）。

すべての脳卒中に対して全体的な利益があったが、ezetimibe-simvastatin群ではsimvastatin単独と比較して出血性脳卒中の有意ではない増加がわずかであった（表1参照）。 長期転帰の調査のより高い潜在的能力のスタチンとcoadministered ezetimibeのためのhaemorrhagic打撃の危険は評価されませんでした。 Ezetimibe/simvastatinの処置の効果は糖尿病の性、年齢、競争、身体歴、ベースライン脂質レベル、前のstatin療法、前の打撃および高血圧を含む多くのサブグループを渡る全面的な結

図1: Effect of Ezetimibe/Simvastatin on the Primary Composite Endpoint of Cardiovascular Death, Major Coronary Event, or Non-fatal Stroke

Table 1

Major Cardiovascular Events by Treatment Group in All Randomised Patients in IMPROVE-IT

a 6% were uptitrated to ezetimibe/simvastatin 10/80 mg.

b 27% were uptitrated to simvastatin 80 mg.

c Kaplan-Meier estimate at 7 years.

d includes ischemic stroke or stroke of undetermined type.

ホモ接合性家族性高コレステロール血症（HoFH）

二重盲検、ランダム化、12週間の研究では、ldlアフェレーシスの有無にかかわらずアトルバスタチンまたはシンバスタチン（40mg）を受けていたHoFHの臨床および/または遺伝子型診断を受けた50人の患者が登録された。 エゼチミブは、アトルバスタチン（40または80mg）またはシンバスタチン（40または80mg）と同時投与され、シンバスタチンまたはアトルバスタチン単独療法の用量を40から80mgに増加させると比較してLDL-Cを15％有意に減少させた。

ホモ接合性sitosterolaemia（phytosterolaemia）

二重盲検、プラセボ対照、8週間の試験では、ホモ接合性sitosterolaemiaを有する37人の患者は、エゼチミブ10mg（n=30）またはプラセボ（n=7）を受け 一部の患者は、他の治療（例えば、スタチン、樹脂）を受けていた。 Ezetimibeは、それぞれベースラインから21％と24％によって、二つの主要な植物ステロール、シトステロールとカンペステロールを有意に低下させた。 この集団の罹患率および死亡率に対する減少したsitosterolの効果は知られていません。

慢性腎臓病（CKD）における主要な血管事象の予防

心臓および腎臓保護（SHARP）の研究は、慢性腎臓病の9438人の患者を対象に実施された多国籍、無作為化、プラセボ 合計4650人の患者はezetimibeの固定線量の組合せにsimvastatinの10mg20mgおよび偽薬への4620割り当てられ、4.9年の中央値のために続きました。 患者の平均年齢は62歳であり、63％は男性、72％白人、23％糖尿病であり、透析を受けていない患者の平均推定糸球体濾過率（eGFR）は26.5ml/分/1.73m2であった。 脂質の入力基準はありませんでした。 ベースラインでの平均ＬＤＬ−Ｃは１ ０ ８ｍｇ／ｄＬであった。 もはや調査の薬物を取っていない患者を含んで1年後で、LDL-Cは単独でシンバスタチン20mgによって偽薬に関連して26%減り、シンバスタチン20mgと結合されたezetimibe10mgによって38%20mgでした。

SHARPプロトコルで指定された一次比較は、”主要な血管イベント”（MVE）の意図-治療分析でした; simvastatin（n=4193）または偽薬（n=4191）グループと結合されるezetimibeに最初に無作為化されるそれらの患者だけのnonfatal MIか心臓死、打撃、またはrevascularizationのプロシージャとして定義される）。 二次分析には、シンバスタチン（n=4650）またはプラセボ（n=4620）と組み合わせたezetimibeに無作為化された完全なコホート（研究ベースラインまたは1年目）について分析されたのと同じ複合体、およびこの複合体の成分が含まれていた。

主要エンドポイント分析では、エゼチミブとシンバスタチンを組み合わせたエゼチミブは、主要な血管イベント（プラセボ群のイベントを有する749人の患者対シンバスタチン群と組み合わせたエゼチミブの639人）のリスクを有意に低下させ、16％（p=0.001）の相対リスク低下を示した。

それにもかかわらず、この研究デザインは、ckd患者の主要な血管事象のリスクを有意に低減するための有効性への単成分エゼチミブの別個の寄与を可能にしなかった。

すべての無作為化患者におけるMVEの個々の成分を表1に示す。 Simvastatinと結合されるEzetimibeはかなりnonfatal MIおよび心臓死のためのsimvastatinと結合されるezetimibeを支持して非重要な数値相違が打撃およびrevascularizationの危険を、減らしました。

Table 2

Major Vascular Events by Treatment Group in all randomized patients in SHARPa

aIntention-to-treat analysis on all SHARP patients randomized to ezetimibe combined with simvastatin or placebo either at baseline or year 1

b MAE; 非致死性心筋梗塞、冠動脈死、非出血性脳卒中、または任意の血管再建の複合体として定義

エゼチミブとシンバスタチンとを組み合わせたLDLコレステロールの絶対的な減少は、ベースラインLDL-Cの低い患者（<2.5mmol/l）とベースラインで透析患者の間で他の患者よりも低く、これら二つのグループの対応するリスク減少は減衰した。

大動脈狭窄症

大動脈狭窄症（SEAS）の治療のためのSimvastatinおよびezetimibe研究は、無症候性大動脈狭窄（AS）を有する4.4年の中央値を有する多施設、二重盲検、プラセボ対照研究であり、2.5-4.0m/sの範囲内のドップラー測定された大動脈ピーク流速によって文書化された1873人の患者で行われた。 患者は無作為化された1:プラセボまたは同時投与されたエゼチミブ10mgおよびシンバスタチン40mgを毎日受け取るために1。

主要なエンドポイントは、心血管死亡、大動脈弁置換術（AVR）手術、asの進行によるうっ血性心不全（CHF）、非致命的な心筋梗塞、冠動脈バイパス移植（CABG）、経皮的冠 主要なセカンダリエンドポイントは、プライマリエンドポイントイベントカテゴリのサブセットの複合体でした。

プラセボと比較して、ezetimibe/simvastatin10/40mgはMCEのリスクを有意に低下させなかった。 主なアウトカムは、エゼチミブ/シンバスタチン群の333人（35.3％）およびプラセボ群の355人（38.2％）で発生した（エゼチミブ/シンバスタチン群のハザード比、0.96;95％信頼区間、0.83-1.12;p=0.59）。 大動脈弁置換術は、エゼチミブ／シンバスタチン群267人（28.3％）、プラセボ群278人（29.9％）で行われた（ハザード比1.00、95％CI、0.84～1.18、p=0.97）。 エゼチミブ/シンバスタチン群（n=148）では、プラセボ群（n=187）よりも虚血性心血管イベントを有する患者が少なかった（ハザード比、0.78;95％CI、0.63〜0.97;p=0.02）、主に冠状動脈バイパス移植を受けた患者の数が少なかったためである。

がんはエゼチミブ/シンバスタチン群でより頻繁に発生した（105対70、p=0.01）。 この観察の臨床的関連性は、より大きなSHARP試験では、インシデント癌患者の総数（エゼチミブ/シンバスタチン群の438対プラセボ群の439）が異ならなかったため、不確実である。 さらに、IMPROVE-IT試験では、新しい悪性腫瘍を有する患者の総数（ezetimibe/simvastatin群の853対simvastatin群の863）は有意に異ならなかったため、SEAS試験の発見はSHARPまたはIMPROVE-ITによって確認