スコポラミン

IX例4スコポラミン認知評価のための挑戦

スコポラミンは、乗り物酔いや術後の悪心や嘔吐の治療に使用される薬です。 Belladonaか致命的なnightshadeの植物はmuscarinicコリン作動性受容器で競争の反対者として機能するtopaneのアルカロイド、scopolamineを含んでいます。 それは一般的に非特異的アンタゴニストとして考えられているが、それはM1およびおそらくM5ムスカリン亜型に対する特異性を有する（Klinkenberg&Blokland,2010）。 さらに、ＮＭＤＡ受容体機構、特に背側海馬に関与する可能性がある（Ｋｈａｋｐａｉ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2012). スコポラミンの投与は、視覚認識記憶、視覚空間的実践、言語的想起、視覚空間的想起、精神運動速度、および視覚知覚機能の試験において欠損を生じる（レビュー：More,Kumar et al., 2016; クリンケンバーグ&Blokland,2010)。

スコポラミンは、（すなわち、模倣）正常な老化のための特定の顔の妥当性を有する記憶障害を誘発する能力のためによく認識されている。 それは健康な若く、健康な年配の人間と異常な認知および老化の動物モデルの年齢および痴呆関連の欠損を引き起こすための標準的な参照の混合 記憶喪失は、私のスコポラミンを誘発し、認知症の記憶喪失を模倣する（Flood&Cherkin、1986）。 認知の年齢関連の低下およびコリン作動性完全性の関与の仮説は、薬理学的ツールとしてのスコポラミンを含む多くの研究に基づいている。 スコポラミンは、認知症の動物モデルにおけるコリン作動性完全性の役割を評価するために広く使用され、コリン作動性メカニズムが関与していると考えられているアルツハイマー病の新規薬物治療の評価のための標準モデルである。

学習と記憶におけるアセチルコリンの役割は、Hasselmo(2006)によって要約されています。 アセチルコリンは、符号化と記憶の検索の間のシフトの海馬の役割の鍵である。 高いアセチルコリンは新しい情報の獲得を促進し、低いアセチルコリンは前に貯えられた記憶の検索を可能にする。 仮説は、低アセチルコリンは、エンコードと統合を損なうと検索が高アセチルコリンによって損なわれていることを予測しています。 コリン作動性アンタゴニストであるスコポラミンは、主に獲得を損ない、統合を容易にすることさえでき、エンコードを損なうと予測される（Winters,Bartko,Saksida,&Bussey,2007）。 スコポラミンの主な効果は、注意に関する様々な報告があるが、言語的記憶およびおそらく注意プロセスにあるようである。 Rusted and Warburton(1988)はよく引用された論文で、スコポラミンによるパフォーマンスの欠陥は、作業記憶、問題解決、および視覚空間処理を含むタスクの構成要素に限定されていると報告した。 健康な高齢者へのスコポラミンの投与はまた、実行上の問題解決および作業記憶において欠損を示す（Laczó et al., 2016).

医薬品開発における認知のための翻訳ツールとしてのヒトにおけるスコポラミン挑戦の価値は、PD応答測定に大きく依存する。 特定の認識異常に焦点を合わせる利用できるいくつかのneuropsychologicalテスト電池がありこれらにそれぞれEMの臨床調査の設定で確認および使い易さのレベ コンピュータ化されたテストは、”鉛筆およびペーパーとは対照的に、”早い臨床段階の単位によって主として採用されました。 コンピュータ化されたテストは調査の人員が効率的に繰り返し、postdoseの測定の小さい集中された臨床調査を行なうことを可能にする。 さらに、これらの試験のサプライヤーは、疾患特異的異常に敏感であると主張されている疾患特異的パネルを開発しました。 検証のレベルは様々であり、臨床試験設計者は個々の長所と短所を認識する必要があります。Cambridge Neuropsychological Test Battery（CANTAB）は、動物モデル（げっ歯類とマウス）と人間との間の翻訳に基づいて構築された認知を測定するためのシステムを開発しました。

Cambridge Neuropsychological Test Battery（CANTAB）は、 刺激の目的はタッチスクリーンモニターで現われ動物か人間が選ぶことを許可する。 ペア関連学習タスク（PAL）は、特に視覚記憶に欠損があり、海馬に由来する新しい学習があるアルツハイマー病に向けられている（Bartko et al., 2011). ＰＡＬ試験は、臨床医が軽度認知障害のアルツハイマー病への変換を同定および予測することを可能にすることが報告されている（Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ ｅ ｔ ａ ｌ． ら，２ ０ ０ ４；Ｓａｈａｋｉａｎ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、１ ９ ８ ８；Ｓｗａｉｎｓｏｎ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2001). ＰＡＬは、健康な成人のヒトにおいてスコポラミンと共に使用されており、ジアゼパムおよび認知症と比較して障害の質に差異が示されている（Ｒｏｂｂｉｎｓ ｅ ｔ ａ ｌ．, 1997).

CogStateの臨床試験はまた病気の徴候のためにカスタマイズされるコンピュータ化されたテスト電池を開発しました。 アルツハイマー病のために神経心理学的電池は口頭記憶の国際的な買い物リストテストの評価で構成されます（Lim et al. ら、２ ０ ０ ９）、視覚記憶作業記憶、パターン分離（Ｍａｒｕｆｆ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、２ ０ １ ３）、およびｖｉｓｕａｌ ｐａｉｒｅｄ ａｓｓｏｃｉａｔｅ ｌｅａｒｎｉｎｇ（Ｒｅｎｔｚ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2011).

最後に、認知薬物研究システム（CDR）は、単純な反応時間、選択反応時間、（および数字の警戒）、ワーキングメモリ（数値および空間）、エピソード記憶（即時および遅延

ヒトのスコポラミンチャレンジモデルは、脳構造および記憶および老化におけるコリン作動性関与に関する基本的な知識を得るために、正常な認知を有する健康な若年成人および健康な高齢者に使用されている。 このモデルは、新規記憶増強薬を評価するために使用されてきた。 評価の一部として、コリン作動性遮断の役割を実証するために、ドネペジルのようなアセチルコリンエステラーゼ阻害剤でスコポラミン誘発健忘を逆転させることが典型的である（Lenz et al. 2012;Snyder,Bednar,Cromer,&Maruff,2005)。神経心理学的応答に加えて、fMRIを用いた脳イメージング研究は、注意、学習、および記憶に関与する脳活性化の領域をよりよく理解するためにスコポラミンを用いて行われる(Antonova,Brammer,Williams,&Morris,2010;Sperling et al. 2002;Thiel,Henson,Morris,Friston,&Dolan,2001;Thienel et al. ら、２ ０ ０ ９；Ｖｏｓｓ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2012). また、これらの試験は、老化、記憶、および行動におけるコリン作動性駆動の役割を理解する手段として、動物研究と比較することによって翻訳的に使

スコポラミンの投与と同様に、メモリタスクとエンドポイントは研究室間で異なります。 ５ｍｇのスコポラミンを、健康な若者（Ｓｉｔａｒａｍ，Ｗｅｉｎｇａｒｔｎｅｒ，＜ｄｉｖ ｉ ｄ＝“２ｂ２ ０ ５ ７ ７ ６ ９ ９”＞＜／ｄｉｖ＞Ｇｉｌｌｉｎ，１ ９ ７ ８）および健康な高齢者（Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ ｅ ｔ ａ ｌ．，１ ９ ８ ９）に静脈内投与した。,1986),それぞれ. Rusted and Warburton(1988)は、よく引用された論文によると、皮下に0.6mgを投与した。 通常、記憶テストは減損がこのモデルの7までhのために持続するかもしれないが、2までhのポストの線量のために繰り返されます。 Robbinsら。 ら（１ ９ ９ ７）およびＦｒｅｄｒｉｃｋｓｏｎら（１ ９ ９ ８）。 (2008)0.2から0.6mgの範囲のスコポラミンを用いた用量応答を、それぞれ対のアソシエイツおよび迷路学習に皮下投与した。 Snyderら。 (2014)は、アルツハイマー病を発症する危険因子を有する健康な高齢者に0.2mgの低用量を皮下投与し、グロトン迷路を用いて執行機能の異常応答を測定した。 この線量は9hまでのための記憶減損を引き起こす大量服用と比較される5hだけのための実行の作用そしてワーキング-メモリの減損を、誘発しました。 また、彼らはまた、5-mgドネペジルで障害を逆転させることができた。

要約すると、ヒトにおけるスコポラミンチャレンジモデルは、記憶、学習、および中枢コリン作動系の関与の研究に焦点を当てている翻訳科学者のための貴重なツールとして機能します。 行動テストは、動物モデルの構築妥当性を支持する認知の動物およびヒトモデルにおける相同性を提供する。 コリン作動性アゴニストおよび拮抗薬は、ヒトで確実に試験して、種々の種におけるＰＫ／ＰＤの差異を評価することができ、認知薬の比較評価を可能にする。 将来の第2相試験のための用量は、既知のコリン作動性薬理学的プローブおよび薬物比較器を用いた比較から導出することができる。 アルツハイマー病は、認知状態に影響を与えるコリン作動性緊張の喪失を特徴とする（Whitehouse、1986）。 従って人間のscopolamineの挑戦モデルは前臨床痴呆、痴呆を開発するための危険がある状態にあるそれらの年配の患者のためにモデルとして使用されるか スコポラミンチャレンジモデルは、他の薬理学的課題と同様に、経路がコリン作動性トーンを含む場合、多様な作用機序を有する新しい化合物の薬力学を特徴付ける能力の価値を有する。 約30年の強い出版の歴史があります;但し、スコポラミンの管理および行動のneuropsychologicalテストの選択に実験室間にある相違が主にまだあります。 おそらく、神経イメージングの使用は、脳の活性化の客観的な測定を提供することによって検証の補佐官をすることができます。 最後にスコポラミンモデルは行為の混合のメカニズムがコリン作動性調子（例えば、コリン作動性アゴニスト）の調節に主に依存しない限り効力の予