レボドパ誘発性ジスキネジーの臨床的側面と管理
要約
パーキンソン病では、最も厄介なジレンマの一つは、レボドパ誘発性ジスキネジー 数年後、レボドパによる慢性治療は、ジスキネジアの発症と関連している。 Dyskinesiasを遅らせるか、または減らす作戦は投薬するlevodopaの変更かドーパミンのアゴニストの早い使用に基づいています。 異なる薬理学的プロファイルを有するドーパミンアゴニストが利用可能である。 ドーパミンアゴニストによるジスキネジアの臨床的影響と管理を分析することを目的とした。
1. はじめに
その導入後四十年、レボドパは、PDにおける運動症状を改善するための最も効果的な薬剤のままですが、慢性的な使用は、次のレボドパ用量（着用）、異常な不随意運動（ジストニア、舞踏病、およびアテトーシス—総称してジスキネジーと呼ばれる）、および行動および認知変化としての非運動合併症の前に臨床的利益の損失として定義される運動変動の出現に関連しています。 Levodopaは最初によく場合のほとんどで容認され、不安定なpharmacokineticsにもかかわらずモーター性能の相当な改善を可能にします。 疾患の進行に伴い、レボドパの治療期間が狭くなり、各用量の持続時間が短くなる。 運動変動は通常、ジスキネジアに先行し、一方の発達が他方の発達の危険因子であることが観察されている。
より一般的にレボドパと関連しているが、ジスキネジアはまた、ドーパミンアゴニスト単独療法で発生する可能性があります。 比較的長い半減期（ropinirole、6h;pramipexole、8h）または非常に長い半減期（cabergoline、68h）を有するドーパミンアゴニストで治療された一部の患者におけるジスキネジーの発症は、ある程度まで、連続的に提供されるドーパミン刺激でさえジスキネジーを引き起こす可能性があることを示唆している。
2. 運動合併症の疫学と臨床的側面
ジスキネジアの発生の増加に積極的に関連する三つの最も重要な危険因子は、疾患発症時の若年、疾患持続時間の長さ、および拍動性ドーパミン作動性治療（典型的には、レボドパ）の長い期間である。 最初の二つの要因は相互に関連しており、早期発症PDを有するほぼすべての患者はジスキネジアを発症するが、遅発性PDを有する患者では頻度が低い。 早期疾患発症を有するPD患者は、単原性PD形態の変異を運ぶ可能性が高く、したがって、早期発症と遺伝的素因は、二つの重複し、おそらく相互に関連する危険因子である。 ジスキネジアのリスク増加に関連する他の危険因子は、女性の性別およびドーパミン受容体またはドーパミン輸送体の特異的多型の発生である。
ジスキネジアは、より一般的に振付として表示されますが、いくつかのケースでは、彼らはジストニア、ミオクローヌス、または他の運動障害に似ている ピーク用量ジスキネジーは、ジスキネジーの最も一般的なタイプです。 それらは、患者がそうでなければ有益な応答（「オン」状態）を経験しているときに、脳内のレボドパ由来のドーパミンのピーク時に起こる。 ピーク線量のジスキネジーはドーパミン作動性線量の増加と悪化し、減少と減します。 特定のケースでは、ジスキネジーは、ジスキネジー-改善-ジスキネジーとして、より特定のパターンで表示されるように見えます。 これは二相性ジスキネジーと呼ばれ、患者の臨床状態が”オン”および”オフ”になるのに対し、レボドパ由来のドーパミン濃度が増加または減少しているときに起 二相性ジスキネジアは、典型的には、他の身体領域におけるパーキンソン病の特徴と関連し得る大振幅のステレオタイプ、リズミカルな、および反復的な動き、より頻繁には脚の動きで表示される。 極端な場合には、レボドパで治療された患者は、ジスキネジアを無効にすることによって複雑になる”オン”期間と、パーキンソニズムが制御されず、患者が無動で凍結する”オフ”期間との間を循環させることができる。
運動合併症は、レボドパによる治療を5年以上受けているPD患者の約50％、および若年発症疾患の患者のほぼ100％に発生する。 これらのモーター変動が現われたら受諾可能な臨床制御を達成することは通常levodopaの線量を一緒に近づくか、または”時間を離れて”減らす薬物を加える比較的 しかし、患者がピーク用量のジスキネジアを発症すると、臨床応答を滑らかにすることは困難になる。 多くの患者にとって、ジスキネジアは無効ではないが、変動およびパーキンソン症状の適切な治療に対する障壁を作り出す。
3. Dyskinesiasの病態生理
LIDの病態生理における主要な条件は、黒質におけるドーパミン作動性細胞損失の存在である。 レボドパで慢性的に治療された正常なヒトにおけるジスキネジーの非出現（すなわち、誤った診断）と、診断時に脱神経が高い遅い診断または若い発症のいずれかを有するPD患者におけるその急速な出現は、この理論を大きく支持する。 さらに，ｎｉｇｒａｌ脱神経の進行はｍｐｔｐ曝露霊長類におけるジスキネジー発症しきい値の低下と密接に関連していると考えられた。 それにもかかわらず、脱神経はジスキネジーの原因となるユニークな要因ではありませんが、レボドパで治療した場合、進行した病気と広範なnigral脱神経を持つすべての患者がジスキネジーを発症するわけではありません。 従って、denervated黒質の慢性のdopaminergic刺激は各次の管理がそれに続くdopaminergic処置への応答を変更すること増感のプロセスをそのような物引き起こします。 プライミングと呼ばれるこのプロセスは、治療の時間の経過とともにジスキネジアを誘発する可能性を増加させ、ジスキネジアが確立されると、その重篤度を増加させる。 治療の時間の経過とともにジスキネジアの陰湿な進化を担うプライミングプロセスは、ドーパミンまたは他の神経伝達物質の受容体の変化に関連 重要な役割は、プライミングの誘導におけるドーパミン受容体とNMDAグルタミン酸受容体の両方のために仮定されています; この機構は、グルタミン酸作動性入力と一緒に活性化されるシナプス後線条体ドーパミン受容体（主にD1様）の応答性の増加とみなすことができる。 ジスキネジーは、おそらくドーパミン作動性治療に対する線条体中型棘ニューロンの応答性の持続的な増強によって生成される。 これはドーパミンの枯渇の余波で、シグナル伝達の機械類の特定の部品の過剰発現と関連付けられます。 長引く場合は、この条件は、最終的に永久に線条体中棘神経の機能に影響を与える遺伝子発現の長期的な変化につながる可能性があります。 プライミング後、ジスキネジアの発症は、主に二つの追加の要因、レボドパ（または別の短時間作用型ドーパミン作動薬）の拍動投与と線条体におけるドーパミン作動性脱神経の重症度に依存する。 後者は、ジスキネジアの発症に必要な閾値を設定する上で重要な役割を果たす。 線条体脱神経の重症度とジスキネジアを発症するのに必要な時間との間の直接の関係は、PD患者で実証されており、間接的に黒質線条体脱神経のないパーキンソニズムを有するdopa応答性ジストニアを有する患者は、まれにジスキネジアを発症することを発見することによって確認されている。
初期のPD患者では、レボドパ由来のドーパミンは、小胞モノアミントランスポーター2（VMAT-2）によってシナプス小胞にパッケージ化され、保存され、レボドパ血漿中濃度の変動からドーパミン受容体を保存し、したがって、生理学的ドーパミン作動性伝達を維持するために、インパルス流に応答して強壮および相バーストの両方で放出される。 この疾患の進行、および線条体ドーパミン作動性細胞の喪失に伴い、レボドパからのドーパミンの形成およびその貯蔵能力はますます損なわれ、レボドパへの応答はその薬物動態学的特性および一般的な生物学的利用能によって支配されるようになる。 したがって、進行したPDでは、血漿中の薬物のピーク濃度は、ジスキネジーの発現と偶然になる。 動物モデルで観察されるように、ドーパミンの連続放出は、運動機能の改善をもたらし、一緒に、不随意運動の発現の顕著な減少をもたらす。 これらの研究は，レボドパの連続静脈内または十二指腸内投与またはアポモルフィンの連続皮下または静脈内注入が運動応答の改善をもたらすだけでなく，ジスキネジーの著しい減少をもたらすという臨床所見を支持する。
ジスキネジーの根本的な原因と発現を説明するために、他のメカニズムが関与している。 初期のPDで単独療法として使用されるドーパミンアゴニストはジスキネジーの発生率が低いと関連しているが、ドーパミンアゴニストはシナプス前終末の存在に依存しないため、シナプス後ドーパミン受容体レベルで何らかの活動を反映して不随意運動が依然として観察されている。
d1およびD2受容体密度の微妙な変化だけでなく、受容体の活性化とシナプス可塑性との間の複雑な相互作用は、ジスキネジーの誘導と発現に重要な役割を果たしているとして提案されています。 LIDの正確な分子メカニズムはまだ完全に解明されることが残っているが、線条体D1の誇張されたシグナル伝達、D2/D3受容体の調節機能の減少、およびD2とA2Aアデノシン受容体の相互作用は、げっ歯類と霊長類の両方に関与しており、シグナル伝達の正常化がジスキネジーの治療に有益である可能性があることを示唆している。
臨床現場では、シナプス後のメカニズムは、不随意運動のためのプライムするドーパミン作動薬の能力によって部分的に説明することができます。 実際はlevodopaの同等の線量に通常ジスキネジーの低い表現そして強度で起因する慢性のドーパミンのアゴニストの管理からの転換は劇的な不随意動きの出現 これらの知見は，ドーパミンアゴニストが主に主であるが，あまり一般的ではないジスキネジーを発現することを示唆している。 逆に、レボドパ暴露の病歴を有するPD患者におけるジスキネジーの発現を考慮すると、レボドパの導入後にドーパミン作動薬に切り替えると、確立されたジスキネジーが依然として発生した。 さらに、レボドパとドーパミンD2/D3アゴニストプラミペキソールの組み合わせを受けた患者は、個々の薬物の相加効果よりも大きかったジスキネジーのレ 一度確立されると、ドーパミンアゴニストは、その強度が低下するが、ジスキネジーの同じパターンを生成し、アゴニストはレボドパと同じ程度にジスキネジーを発現しないことを示唆している。 ジスキネジーの低いプライミングとドーパミンアゴニストによる不随意運動の低い発現の両方は、レボドパと比較して、より具体的な薬理学の反映であ
4. Parkinsonian Dyskinesiasの減少または遅延
脱神経線条体における外因性ドーパミン作動性刺激のいずれかのタイプは、ジスキネジアを引き起こす可能性がありますが、（典型的にはレボドパで発生するように）短時間作用性薬物によって生成される拍動刺激は、特にその発生を支持する。 レボドパはPD患者でジスキネジアを引き起こす唯一の薬剤ではないが、式LIDはまだ現在使用されている。 公表されたシリーズに基づいて、5年未満の治療を受けたPD患者はジスキネジアを発症する11％のリスクがあり、6-9年の治療を受けた患者は32％のリスクがあり、10年以上の治療を受けた患者は89％のリスクがあると推定されている。
しかし、レボドパは、慢性的に治療されたPD患者におけるジスキネジー発現を誘導する最も重要な因子であると思われる;したがって、ジスキネジーの発生率を低下させる際のドーパミンアゴニストによる初期治療の利点は、アゴニストがレボドパの必要性を遅延させる能力に関連していると思われる。 さらに，実験データは，長時間作用型ドーパミン作動薬の投与は，レボドパおよび他の短時間作用型薬剤を拍動様式で投与するよりも有意に少ないジスキネジーをもたらすことを示唆している。 しかし、長時間作用型アゴニストがレボドパでジスキネジアを示すために既にプライミングされた動物に投与されると、結果として生じるジスキネジアはレボドパ群で見られるものと同等である。 ランダムにドーパミンアゴニストまたはレボドパによる初期治療に患者を割り当てる臨床研究は、プラミペキソール、ロピニロール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、およびカベルゴリンで治療された群でジスキネジアのリスクが低いことを示している。
この意味で試みられている一つの治療戦略は、総毎日レボドパ用量とその頻度の両方を減らすために、または徐々にレボドパのためにドーパミンアゴニストを代用するために、ドーパミンアゴニストの高用量を使用することです。 残念なことに、これらの戦略は不十分であり、典型的には、パーキンソン病の症状の制御が少ないことを犠牲にしてジスキネジアを減少させる。 実際、初期のレボドパ曝露が疾患の経過に悪影響を及ぼし、ジスキネジアおよび運動変動を無効にするという証拠は、ドーパミンアゴニストによる初期治療の理論的根拠を構成した。
5. Dyskinesiaの減少のドーパミンのアゴニストの別のプロフィールそして効力
levodopaへの有効な代わりを作成し、関連の複雑化を除去することを目的として、ドーパミン作動性の受容器で機能する多くの異なった薬剤は最後の年の間に開発され、調査されました。 それらは、異なる代謝、血漿半減期、受容体サブタイプに対する親和性、排泄、および投与経路を有する（表1）。 さらに、これらの薬物は、ジスキネジーの発生率を低下させ、運動症状を改善し、毎日のレボドパ用量を減少させるために異なる効果を有する（表2、図1）。
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| td: transdermal; sc: subcutaneous. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| *Based on data from just one trial . | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(a)
(b)
(c)
(c)
(a)
(b)
(c)
ドーパミンの影響アゴニスト（a）オフ時間の短縮、（b）レボドパの毎日の投与量の削減、および（c）ジスキネジーの誘導。
当初、ドーパミンアゴニストは、レボドパ誘発性合併症を改善するための補助療法として使用されてきたが、レボドパの必要性を遅らせる効果が実証された後、レボドパの導入前に処方されることが多かった。 最初の単独療法としてレボドパではなくドーパミンアゴニストを投与された患者は、ジスキネジアを発症するリスクが減少したことを示した（表3）。
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| *Performed on PD patients, parallel groups, double blind. MFs: motor fluctuations; SE: side effects. |
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5.1. ドーパミンアゴニスト単独療法とジスキネジーのリスク
CALM-PD試験（パーキンソン病の運動合併症に対するアゴニストプラミペキソールとレボドパの比較）は、プラミペキソールまたはレボドパのいずれかで最初に治療された早期PD患者におけるジスキネジーを発症するリスクを評価するランダム化比較試験であった。 24ヶ月後、プラミペキソール治療患者は、レボドパ単独と比較して、プラミペキソールプラスレボドパを受けていた。 プラミペキソール治療患者の少数は、オフ、ジスキネジア、またはオンオフ運動変動（27.8％対50.7％）を身に着けているの最初の発生に時間のエンドポイントに達 さらに、dyskinesiasのかなりより低い発生（9.9%対30.7%、）はまたpramipexoleのグループの患者で示されました。 しかし、平均6年間のフォローアップの後、>患者の90％は、最初の治療割り当てに関係なく、レボドパ療法を受けていました。 プラミペキソールを服用している患者と比較して、最初にレボドパで治療された患者は有意に多くのジスキネジアを有していた（20。4％対36.8％）であったが、無効化または痛みを伴うジスキネジアの発生率には群間に差はなかった。 興味深いことに、プラミペキソールを服用している5人の被験者は、補足的なレボドパの前にジスキネジアを発症し、そのうちの4人はレボドパの前の暴露を持っていなかった。 日常生活ジスキネジースコアのLang-Fahn活性に有意差は観察されなかった（プラミペキソールで1.3対1.1）。
早期PD患者の無作為化二重盲検5年間の研究では、ロピニロールによる最初の単独療法後にジスキネジアを発症するリスクは、レボドパベンセラジド（ハザード比（HR））よりも少なかった。), 2.82 (1.78, 4.44); ) . しかし、これらの患者の多くは、最終的に疾患の症状を制御するために補足的なレボドパを必要とした。 ロピニロール単独療法を受けている患者がレボドパの添加を必要とする場合、ジスキネジアを発症するリスクは増加し、レボドパ単独に関連するリスクと有意に異ならなかった。 単独療法としてのロピニロールの使用は、レボドパの後の添加のみで、ジスキネジアの発症を最大3年遅らせたが、レボドパ単独療法よりも神経精神合併症の発生率が高かった。
アポモルフィン、皮下非エルゴリン性ドーパミン作動薬は、それが夕方にオフになったまで、午前中にポンプをオンにした時間から経口抗パーキンソニン療法が許可されていない2レトロスペクティブ慢性単独療法試験で研究されています。 患者あたりのジスキネジーの平均最大減少は64％（）であり、最大ジスキネジー改善を達成するための平均時間は12.1ヶ月であった。
リスリド、別の皮下投与ドーパミンアゴニストは、ポンプを介して連続昼間注入として与えられ、運動変動とジスキネジアによって特徴付けられる高度な、レボドパ応答性PDを有する40人の患者におけるジスキネジアを最小限に抑えるための戦略として利用されている。 4年後、リスリド治療患者はベースラインジスキネジースコア（AIMSによって測定）を49％改善した（）が、レボドパ治療患者は59％スコアを悪化させた（）。 5.2.
長時間作用性ドーパミンアゴニストとジスキネジーのリスク
動物モデル研究では、長時間作用性ドーパミンアゴニストは、蓋の発症時間を予防または短縮することが実証されている。 MPTP誘発性パーキンソニズムを有するサルの研究では、比較的長い半減期を有するD2選択的ドーパミンアゴニストであるカベルゴリンを皮下投与し、レボドパ/ベンセラジド（100/25mg）を1ヶ月間経口投与した場合よりも有意に低いジスキネジースコア（すべての身体セグメントの合計）を示すアジュバント療法として追加した（）。
レボドパと比較したカベルゴリンの効果に関する報告は、ジスキネジアの発生率が減少したことを示した。 それにもかかわらず、最近では、ブロモクリプチンで治療された患者におけるジスキネジーおよび混乱の発生率の増加が報告された。
5.3. アジュバント療法における薬物間の違い
運動合併症を有するPD患者におけるレボドパ療法へのアドオン（アジュバント）治療として使用されるカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ阻害剤（COMTIs）またはモノアミンオキシダーゼB型阻害剤（MAOBIs）としての非ドパミン作動薬を含む三つのクラスの薬物間の間接的な比較を行う最近の体系的なメタアナリシスは、ドーパミンアゴニストがより効果的な対症療法を提供することを示唆している。 5.3.1. オフタイムの減少
オフタイムの全体的な減少のための異なるドーパミンアゴニスト間の差の証拠はない（またはほとんどない）。5.3.2. レボドパの1日投与量の減少
最大の減少はペルゴリド（-183.90mg/日、CI-259.09〜-72.71;）であったが、これは1回の試験のデータに基づいていた。 カベルゴリンは、必要なレボドパ投与量を149.60mg/日（CI-208.79〜-90.41;）、ロピニロールを119.81mg/日（CI-150.63〜-89.00;）、プラミペキソールを114.82mg/日（CI-143.01〜-86.64;）、ブロモクリプチンを5217mg/日（CI-95.16～-9.18;）。5.3.3. UPDRSスコアの改善
アゴニストのプラミペキソールは、ロピニロール（UPDRSモーター：-4.80ポイント、CI-7.32–2.28;）およびカベルゴリン（UPDRSモーター：-1.74ポイント、CI-3.78-0.30;）と比較して、UPDRSモータースコア（-6.31ポイント、CI-7.69–4.93;）およびカベルゴリン（updrsモーター：-4.80ポイント、CI-7.32–2.28;）に対してより大きな改善をもたらすようであった。5.3.4. ジスキネジーの発生率
分析には6476人の参加者が含まれており、メタ分析に含まれるランダム化された参加者の85％を占める7590人が含まれていました。 プラセボと比較して、ジスキネジーの発生率はアジュバント療法で増加した。 ジスキネジーの発生率は、ペルゴリド（OR4.64、CI3.09〜6.97;）で最も高かったが、データはロピニロール（OR3.21、CI1.98〜5.21;）、プラミペキソール（OR2.63、CI2.01〜3.42;）、ブロモクリプチン（OR2.52、CI1.42〜4.48;）、カベルゴリン（OR3.21、CI1.98〜5.21;）が続いた。ることを示している。
このメタアナリシスは、補助治療としてドーパミン作動薬に関するいくつかのシリーズを間接的に比較していますが、患者評価の全体的な生活の質と健康経済対策を主要なアウトカムとして単独療法として投与された異なる薬剤を直接比較する大規模な無作為化研究の必要性が推奨されています。
6. ジスキネジーを軽減するための代替治療
先に見られたように、PD患者の蓋を管理するための主要な治療戦略は、ドーパミン作動薬を投与するレボドパ療法の導入を遅らせることによってその発生を遅らせることである。
ジスキネジアが発生したら、他の戦略を試みるべきである：（1）制御放出レボドパのための即時放出の置換。 即時放出調製物は、その効果の開始がより早く、作用（およびジスキネジア）の持続時間が制御放出調製物よりも短いので、調整が容易である。 同じ理由で、entacaponeのようなレボドパの半減期を延長する薬剤を止めるべきである; (2)ドーパミンアゴニストまたはセレギリンおよびラサギリンとしてのドーパミン分解を遅らせる他の因子としてのジスキネジーをembitter他の治療の中止;(3)低用量でのレボドパの投与数の増加;(4)nmda受容体アンタゴニストであるアマンタジンとしての抗ジスキネジー剤の添加。 投薬周期の始めそして終わりに明示するかもしれないDiphasic dyskinesiasはlevodopaのより頻繁な線量の利用によって管理され療法は患者で縫われるべきです。
6.1. アマンタジン
過剰なグルタミン酸のNMDA受容体結合および神経毒性効果は、NMDAアンタゴニストが抗運動効果を有し、蓋の重症度を低下させる可能性があるという仮説を導いた。 アマンタジンはパーキンソン病の徴候を悪化させないでこれらの効果の減少の目標との運動複雑化を、dyskinesiasを含んで、経験しているlevodopa扱われた患者のアジュバントの処置として調査されました。 53人のPD患者のグループの三つの無作為化プラセボ対照クロスオーバー臨床研究は、運動機能に対するレボドパの有益な効果に影響を与えることなく、急性レボドパ投与によるチャレンジ後の蓋の重症度の減少（最大60％）を示した。6.2.
クロザピン
これは、PDにおける薬物誘発性精神病の治療のために評価されている非定型抗精神病薬です。 それはまた減少したdyskinesiasで有効かもしれ少数の調査はantidyskinetic効果に焦点を合わせました。
6.3. 十二指腸内レボドパ
これは、十二指腸および空腸へのレボドパの直接送達を提供する。 この方法は、経皮的内視鏡的胃瘻造設術による腹壁への永久的なアクセスチューブの挿入を含む。 いくつかの臨床研究は、6ヶ月後の”オフ”時間とジスキネジーの有意な減少を実証し、このアプローチを使用して実施されています。 これは、深部脳刺激（DBS）が高齢のために禁忌であるか不可能である著しい変動およびジスキネジーを有する患者のための選択肢であり得るか、またはDBS
6.4. 外科的治療
手術の恩恵を受ける可能性のあるPD患者には、投薬調整に反応しない実質的なジスキネジーを有し、レボドパ反応性であり、認知症を有 DBSは北アメリカのPDのための最も頻繁に行われた外科です。 進行したPD患者では、globus pallidus interna（GPi）またはthalamic nucleus（STN）のDBSは、ジスキネジアの重症度を最大89％低下させ、ジスキネジアの持続時間を86％減少させることが示されている。 それはParkinsonianモーター特徴の重要な改善を提供し、levodopaのそれに続く減少によってdyskinesiasの減少を、部分的に可能にする。