健康と癌におけるケラチン: 単なる上皮細胞マーカーよりも

上皮腫瘍における診断マーカー

上皮細胞における特徴的な細胞型、分化および機能状態に依存するケラチン発現パターン、特異的ケラチン抗体の利用可能性、および上皮腫瘍がそれぞれの細胞型に関連する特異的ケラチン発現の特徴を大きく維持していることを考えると、ケラチンは、腫瘍病理診断における免疫組織化学マーカーとして長く広く使用されている（図3;表1）（Moll et al., 2008).

ヒト癌におけるケラチン発現。 ケラチンは通常、細胞型、分化、機能状態に依存して発現され、上皮癌はそれぞれの細胞型に関連するケラチン発現の特徴を大きく維持しているため、ケラチンは長い間、腫瘍病理における診断マーカーとして認識されてきた。 ヒト上皮悪性腫瘍の診断に一般的に使用されるケラチンの例をここに示した。

腺癌、すなわち腺組織に生じる上皮癌、すなわち上皮癌、すなわち腺癌、すなわち腺癌、すなわち腺癌、すなわち腺癌、すなわち腺癌、すなわち腺癌、すなわち腺癌、すなわち腺癌、すなわち腺癌、すなわち腺癌、すなわち腺癌、すなわち腺癌、すなわち腺癌、すなわち腺癌、すなわち腺癌、すなわち腺癌、すなわち腺癌、すなわち腺癌、すなわち腺癌、すなわち腺癌、すなわち腺癌、すなわち腺癌、すなわち腺癌、すなわち腺癌、すなわち腺癌、すなわち腺癌、すなわち腺癌、すなわち腺癌、すなわち腺癌、すなわち腺癌、すなわち腺癌、すなわち腺癌、ヒト上皮悪性腫瘍の最大のグループを構成し、異なる臓器で発生する可能性があります。 起源の組織に従って腺癌を区別する機能は最も適切な処置の養生法の選択のために必要であり、簡単な上皮のケラチンは主にこの目的のために使 ほとんどの腺癌は、単純な上皮ケラチンＫ８、Ｋ１ ８およびＫ１ ９を発現するが、Ｋ７およびＫ２ ０の発現は可変である。 ケラチンタイピングは、正常な胃腸上皮と同様に、ほとんど常にＫ２ ０陽性であるが、Ｋ７陰性である（またはＫ２ ０と比較して低いＫ７発現を有する）大腸腺癌の場合には、特に診断的意義がある（Ｍｏｌｌ ｅ ｔ ａ ｌ．，２ ０ ０ ２，１ ９ ９ １）。, 2008). Ｋ２ ０およびＫ７の共発現は、より進行した結腸直腸癌の特徴として報告されている（Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ ｅ ｔ ａ ｌ． Ｋ２ ０レベルの低下は、高マイクロサテライト不安定性に関連して検出されている（Ｍｃｒｅｇｏｒ ｅ ｔ ａ ｌ．，２ ０ ０ ５）。, 2004). 膵臓、胆道、食道および胃腺癌は、Ｋ７を均一に発現し、より可変的であるが、６ ５％まで、Ｋ２ ０を発現する（Ｃｈｕ ｅ ｔ ａ ｌ． 一方、Ｋ７＋／Ｋ２ ０−表現型は、卵巣癌、子宮内膜癌および肺腺癌の特徴である（Ｍｏｌｌ ｅ ｔ ａ ｌ．，２ ０ ０ ０）。, 2008). 子宮内膜腺癌は、扁平上皮化生の指標として、Ｋ５などの層状上皮ケラチンを共発現し得る（Ｃｈｕ ａｎｄ Ｗｅｉｓｓ，２ ０ ０ ２ａ）。 非扁平上皮の悪性唾液腺癌もまた、ｋ７＋／ｋ２ ０−であり、唾液管癌を除いて、両方のケラチンに対して陽性であり得る（Ｎｉｋｉｔａｋｉｓ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2004). さらに、ほとんどすべての甲状腺腫瘍（濾胞性、乳頭状および髄様サブタイプ）および悪性中皮腫症例の三分の二はK7+/K20−である。 後者の腫瘍は、ほとんどの腺癌とは対照的に、ケラチノサイト型ケラチン、特にＫ５およびビメンチンを一貫して発現する（Ｙａｚｉｊｉ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2006). 虫垂および肺癌、副腎皮質、前立腺および肝細胞癌は、Ｋ７およびＫ２ ０の両方に対して陰性である（ＣｈｕおよびＷｅｉｓｓ、２ ０ ０ ２ｂ）。乳管サブタイプおよび小葉サブタイプの両方を含むほとんどの乳房腺癌は、k7、K8、K18およびK19を恒常的に発現する。

しかしながら、Ｋ８は、小葉癌における環様核周囲パターンと比較して、乳管癌において主に末梢染色パターンを示す（Ｌｅｈｒ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2000). 乳房腫瘍のマイクロアレイベースの発現プロファイリングによって定義される基底様サブタイプに対応する低分化腺癌において（Sorlie et al. ら、２ ０ ０ １）、ｋ５／６、Ｋ１ ４およびＫ１ ７のような層状上皮の基底細胞に特徴的なケラチンも発現される。 より最近では、ホスホ（Ｓｅｒ７ ３）−Ｋ８が、乳房腫瘍におけるより低いｂｅｃｌｉｎ１発現、ひいては自己食状態の欠陥の可能性のあるバイオマーカーとして同定された（Ｋｏｎｇａｒａ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2010).ケラチン発現は、腎細胞癌（Rcc）の正確な分類において特に有用なガイドである（Liu et al. ら、２ ０ ０ ７）、明細胞Ｒｃｃｓは、主にｋ８およびｋ１ ８をわずかなＫ１ ９発現で発現するので、乳頭状腫瘍は、基本的なＫ８／Ｋ１ ８対に加えてｋ１ ９およびＫ７を強く発現し、発色団ｒｃｃｓは、典型的にはＫ７およびＫ８／Ｋ１ ８を発現するが、Ｋ１ ９はほとんど発現しない。 良性オンコサイトーマは、組織学的には発色団Rccに類似し得るが、K7陰性である(Liu et al., 2007). 移行上皮癌は、一般に、ｋ８／Ｋ１ ８、Ｋ７およびＫ１ ９とＫ１ ３およびＫ２ ０との複合発現を示す尿路上皮ケラチンパターンを保存する（Ｍｏｌｌ ｅ ｔ ａ ｌ．, 1992).

扁平上皮癌は、それらの起源部位とは独立して、層状上皮ケラチンK5、K14およびK17および過剰増殖性ケラチンk6およびK16（Moll et al., 2008). Ｋ１／Ｋ１ ０はまた、焦点的に発現されてもよく、Ｋ４およびｋ１ ３は、より少ない程度で発現されてもよい。 低分化型扁平上皮癌では、単純な上皮ケラチンK8、K18およびK19の共発現がしばしば観察される。

腫瘍病理における診断マーカーとしてのケラチンの使用は、癌の分野における最も一般的な用途である。 低分化または複数の臓器に広がる癌腫および未知の原発腫瘍部位の転移を含む臨床提示および従来の病理組織学に基づいて不明なままの症例では、ケラチンタイピングは、正確な腫瘍同定およびその後の最も適切な治療計画の選択に特に有用である。

上皮腫瘍における予後マーカー

癌における診断マーカーとしての確立された役割を超えて、ケラチンはまた、上皮悪性腫瘍の様々な予後指標とし 例えば、結腸直腸癌において、Ｋ８およびＫ２ ０の発現の低下は、上皮−間葉系癌細胞移行と関連しており、これは、一般に、より高い腫瘍攻撃性を示し、患者の生, 2006). また、原発腫瘍切除後の結腸癌患者の血清中のAsp396（アポトーシス上皮細胞によって産生され、エピトープ特異的抗体M30によって検出される）でカスパーゼ開, 2009). 処置前のより高い血清開裂Ｋ１ ８／Ｍ３ ０レベルもまた、肺癌患者におけるより短い生存期間を予測する（Ulukaya et al., 2007). さらに最近では、市販の酵素結合免疫吸着アッセイキットを使用して血清または血漿中で簡便に決定されるカスパーゼ切断（Ｍ３ ０）と総Ｋ１ ８（Ｍ６ ５）との比, 2010). 同様に、肝内胆管癌の患者では、高い血清Ｋ１ ９断片（ＣＹＦＲＡ２ １−１）濃度は、無再発および全生存率の低下と関連している（Ｕｅｎｉｓｈｉ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2008). 骨髄および／または血液中の腫瘍内Ｋ２ ０発現およびｋ２ ０陽性は、膵臓腺癌における予後不良と相関する（Ｓｏｅｔｈ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、２ ０ ０ ５；Ｍａｔｒｏｓ ｅ ｔ ａ ｌ． ら，２ ０ ０ ６；Ｓｃｈｍｉｔｚ−Ｗｉｎｎｅｎｔｈａｌ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2006). さらに、胃癌において、腹膜洗浄液中のK20に対するリアルタイム定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応は、治癒意図を有する切除を受けている患者の腹膜再発を予測する（Katsuragi et al., 2007); 肝細胞癌におけるｋ１ ０およびＫ１ ９陽性は、外科的切除後のより短い全体的および無病生存期間の有意な予測因子である（Ｙａｎｇ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、２ ０ ０ ８）；ｋ５／６発現の喪失によって証明されるような扁平上皮の差異の欠如は、より積極的な子宮内膜癌および生存率の低下と関連している（Ｓｔｅｆａｎｓｓｏｎ ｅ ｔ ａ ｌ．，２ ０ ０ ８）。, 2006). 明細胞ＲＣＣでは、ｋ７およびＫ１ ９の腫瘍同時発現は、細胞遺伝学的変化の欠如、低核グレードおよびより良好な臨床転帰と関連している（Ｍｅｒｔｚ ｅ ｔ ａ ｌ． Ｋ８／１ ８陽性循環腫瘍細胞の検出は、陽性リンパ節状態、原発腫瘍切除時の同期転移の存在、および腎細胞癌における全生存不良と相関する（Ｂｌｕｅｍｋｅ ｅ ｔ ａ ｌ．，２ ０ ０ ８）。, 2009). 手術前の前立腺癌患者の骨髄における播種性ケラチン陽性腫瘍細胞の検出は、４ ８ヶ月以内の転移の独立した危険因子である（Ｗｅｃｋｅｒｍａｎｎ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2009). 皮膚癌では、悪性黒色腫におけるケラチン発現は、ｋ１ ８ｍＲＮＡが黒色腫組織試料の３分の１で驚くほど同定され、有害な予後因子であるため、特に興味深い（Ｃｈｅｎ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2009).

乳癌では、エストロゲン受容体（ER）、プロゲステロン受容体およびヒト表皮成長因子受容体-2陰性であるが、表皮成長因子受容体およびK5によって特徴付けられる分子的に定義された基底様サブタイプである。/6陽性は、より若い患者年齢、高い腫瘍グレード、およびより短い無病生存および全生存を含む予後不良と関連している（cheang et al. ら，２ ０ ０ ８；Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2009). 乳房腫瘍におけるＫ１ ７の発現もまた、悪い臨床転帰の予後であり、これは、節陰性疾患における腫瘍サイズおよび悪性度とは無関係である（ｖａｎ ｄ ｅ Ｒｉｊｎ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2002). 補助化学療法前のＫ１ ９ｍＲＮＡ陽性循環腫瘍細胞の検出は、ＥＲ陰性、三重陰性およびヒト表皮成長因子ｒｅｃｅｐｔｏｒ２陽性早期乳房腫瘍を有する患者における無病 ら、２ ０ ０ ７）、一方、任意のサブタイプの早期乳癌を有する女性における補助化学療法の完了後の血液中のＫ１ ９ｍＲＮＡ陽性循環腫瘍細胞の存在は、化学療法抵抗性残, 2009). 遺伝子発現プロファイリングは、ｋ１ ８が転移性乳癌において頻繁に下方制御されることを示している（Ｈｅｄｅｎｆａｌｋ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、２ ０ ０ １；Ｚａｊｃｈｏｗｓｋｉ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、２ ０ ０ １）、進行した腫瘍の病期および悪性度、骨髄微小転移、およびより短い癌特異的生存および全生存に関連する所見（Ｗｏｅｌｆｌｅ ｅ ｔ ａ ｌ．，２ ０ ０ １）、および、進行した腫瘍の病期お, 2003, 2004). また、ｋ８およびＫ１ ８のユビキチン免疫反応性分解産物は、乳癌において検出され、腫瘍の攻撃性を決定し得る（Ｉｗａｙａ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2003).

腫瘍形成における機能的役割

正常な細胞生理学における新たな調節的役割と癌における頻繁に変化した発現を考えると、ケラチンが上皮腫瘍形成において機能的役割を果たすかどうかという疑問が生じる。 ほとんどのケラチンＫＯおよびトランスジェニックマウスは、明らかな腫瘍表現型を有さないが、Ｋ８欠損（ＦＶＢ背景）は、結腸直腸過形成および炎症を生じる（Ｂａｒｉｂａｕｔ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、１ ９ ９ ４；Ｈａｂｔｅｚｉｏｎ ｅ ｔ ａ ｌ． の発生率または形態学的特徴には影響を及ぼさない（短縮する）（Ｂａｒｉｂａｕｔ ｅ ｔ ａ ｌ．，２ ０ ０ ５）。 ら、１ ９ ９ ７）；ヒトＫ８過剰発現は、腺房構造の喪失、異形成および細胞増殖の増加を含む、膵臓における初期の新生物様の変化をもたらす（Ｃａｓａｎｏｖａ ｅ ｔ ａ ｌ．，１ ９ ９ ７）。 ら、１ ９ ９ ９）、および自発的な膵臓損傷の程度と相関する（Ｔｏｉｖｏｌａら、１ ９ ９ ９）。, 2008); そして最後に、皮膚におけるＫ８の異所性発現は、若いマウスにおける表皮過形成、加齢マウスにおける表皮異型および前腫瘍性変化、ならびに化学的皮膚発癌アッセイによって誘導される良性皮膚腫瘍の悪性進行を引き起こす（Ｃａｓａｎｏｖａ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2004).

いくつかの研究は、癌細胞の浸潤および転移における活性ケラチンの役割を支持する証拠を提供している。 線維芽細胞であり、ビメンチンを発現するマウスL細胞におけるK8およびK18のトランスフェクションは、ケラチンフィラメント形成をもたらし、変形能およびより高い遊走性および侵襲性能力に関連しており、ケラチンが細胞外環境との相互作用を介して細胞形状および遊走に影響を及ぼす可能性があることを示している（Chu et al., 1993). 同様に、ビメンチンおよびＫ８／Ｋ１ ８の実験的共発現は、ヒト黒色腫の浸潤および遊走を増加させる（Ｃｈｕ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、１ ９ ９ ６）および乳癌（Ｈｅｎｄｒｉｘ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、１ ９ ９ ７）ｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞。

ヒト膵臓癌細胞を高密度リポタンパク質粒子に存在し、卵巣癌患者の血液および悪性腹水中に増加したレベルで見出される生物活性脂質スフィンゴシルホスホリルコリンとインキュベーションは、それぞれSer431およびSer52でK8およびK18リン酸化を伴う核周囲のリング状構造へのケラチン再編成を誘導する（Beil et al., 2003). ケラチンネットワークアーキテクチャのこの変化は、細胞弾力性の増加および細胞遊走の強化をもたらし、スフィンゴシルホスホリルコリン誘導ケラチンリモデリングが上皮癌細胞の転移能に直接寄与し得ることを示している（Suresh et al., 2005). 細胞の変形能はまた、スフィンゴシルホスホリルコリンによるケラチンネットワークの変化に関連して増加し、おそらく周囲の組織に侵入し、間質を通, 2010). さらに、最近の研究では、k8は大腸癌細胞の侵襲性および転移能を促進することが知られている再生肝臓-3のホスファターゼの生理学的基質であり、再生肝臓-3レベルの高いホスファターゼは、ヒト大腸癌標本の浸潤前面および肝metastasesにおけるリン酸化K8の減少または喪失に関連していることから、大腸癌の進行に寄与する因子としてケラチンリン酸化の変化が関与している（Mizuuchi et al., 2009).

いくつかの研究は、細胞外マトリックスのリモデリングに関与しているセリンプロテアーゼプラスミンへのK8を介したプラスミノーゲン活性化を調 プラスミノーゲンは、肝細胞および乳癌細胞に示されるように、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体に結合したウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子および細胞膜を貫通するK8のC末端ドメイン（K8エクトプラズムドメイン）によって細胞表面上で活性化される（Hembrough et al., 1995). ケラチンが規則的な分泌経路を介して細胞表面にそれを作ることはまずないが（Riopel et al. ら、１ ９ ９ ３）、Ｋ８エクトプラズム領域に対するモノクローナル抗体は、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化剤結合を防止し、プラスミン生成を阻害し、これは、今度は、細胞形態の変化、フィブロネクチンへのより大きな細胞接着、および乳癌細胞浸潤能の低下をもたらす（Ｏｂｅｒｍａｊｅｒ ｅ ｔ ａ ｌ．，１ ９ ９ ３）。,2009),ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化剤と一緒にK8を示す,プラスミノーゲンとフィブロネクチンは、乳癌細胞の細胞接着と侵襲性を調節することがで

K18は、細胞質におけるERa標的遺伝子およびERa coactivator LRP16と効果的に関連し、隔離することができるので、ホルモン応答性乳癌において調節的役割を果た, 2009). さらに、乳房腫瘍形成を促進するオートファジー欠損（Ｋａｒａｎｔｚａ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、２ ０ ０ ７）、ｉｎ ｖｉｔｒｏで代謝ストレス下のマウス乳腺腫瘍細胞およびｉｎ ｖｉｖｏで同種移植マウス乳腺腫瘍においてＫ８、Ｋ１ ７およびＫ１ ９の上方制御をもたらす（Ｋｏｎｇａｒａ ｅ ｔ ａ ｌ．，２ ０ ０ ７）。、2010）、潜在的に欠陥のあるオートファジー関連乳癌におけるケラチン恒常性の規制緩和を関与させる、さらなる調査に値する仮説。 また、肝細胞癌における一般的な所見であるマロリー–デンク体様封入体形成は、薬理学的オートファジー変調によって直接影響されるため、肝における異常なケラチン蓄積にも関与している（Harada et al., 2008).

創傷層状上皮に急速に誘導されるケラチン17は、アダプタータンパク質14-3-3γに結合し、mTOR経路を刺激し、タンパク質合成を調節することにより、細胞の大きさおよび成長を調節する（Kim et al., 2006). ケラチンがmTORの上流で機能し得るという追加の証拠は、すべてのケラチン遺伝子のアブレーションを有するマウスでの研究によって提供され、重度の成長遅延からの胚致死は、アデノシン一リン酸キナーゼ活性化およびmTORC1下流ターゲットS6キナーゼおよび4E-BP1の抑制をもたらすグルコース輸送体GLUT1およびGlut3Mの異常な局在化に関連している(Vijayaraj et al., 2009). Ａｋｔ１の過剰発現は、Ｋ８／Ｋ１ ８レベルを増加させ、ＡＫＴ２は、Ｋ１ ８およびビメンチンを上方制御する（Ｆｏｒｔｉｅｒ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2010). したがって、多くの場合、異常に上皮癌で発現されているケラチンは、それ自体が頻繁に異常に積極的な腫瘍で活性化されているAKT/mTOR経路と複数の方法で相互作用し、上皮腫瘍形成におけるAKTの役割は、少なくとも部分的にケラチン媒介および/または依存性である可能性を高めている。

ケラチンは、シャペロンを介した細胞内シグナル伝達にも重要であり、これは上皮腫瘍形成において役割を果たす可能性がある。 非定型PKCは、進化的に保存された細胞の非対称性の重要な調節因子であり、これはまた、非小細胞肺癌の原因となる癌遺伝子および過剰発現時の結腸癌の素因となる因子として同定されている(Fields and Regala,2007)。 最近の研究では、糸状ケラチンと熱ショックタンパク質70の両方が、成熟した非定型PKCの救助再リン酸化のために必要であり、したがって、その細胞内分布を調節し、その定常状態のレベルと活性を維持することが示された（Mashukova et al., 2009). さらに、可溶性熱ショックタンパク質70の過剰を考えると、ケラチンネットワークは、非定型PKC救助機構における律速段階であることが期待された、二つの異, 2009). いずれの場合も、異常および過剰な中間フィラメント蓄積を有する細胞領域はまた、akt1を含むシャペロン支援発癌キナーゼ活性は、また、ケラチンに依存し、シャペロン足場としてケラチンの役割にすでに利用可能な知識に拡大してもよいことを示す、著しく誤局在化アクティブ非定型PKCシグナルを示した（van den et al. ら、１ ９ ９ ９；Ｔｏｉｖｏｌａ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2010).

K8変異は急性および慢性の進行に関与しているが（Ku et al. ら、２ ０ ０ １）肝疾患、それらは、肝細胞、膵臓に直接関連していない（Ｔｒｅｉｂｅｒ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、２ ０ ０ ６）または任意の他の癌腫。 今日まで、特定の変異体または一塩基多型が癌素因に関連している唯一のケラチンおよび腫瘍型は、基底細胞癌におけるＫ５である（Ｓｔａｃｅｙ ｅ ｔ ａ ｌ．、2009）、一般的な基底細胞癌リスク変異体のゲノムワイド一塩基多型関連スキャンとして、基底細胞癌に対する感受性を付与するが、扁平上皮癌、皮膚メラノーマまたは公正色素沈着形質にではなく、K5におけるG138E置換を同定した。 異なる癌のためのゲノムワイド関連研究の増加数を考えると、特定の癌リスクに影響を与える追加のケラチン変異体が近い将来に発見される可能性

薬物応答性における役割

ケラチンは、上皮細胞を機械的ストレスから保護するだけでなく、死受容体活性化および化学療法薬を含む、細胞死につながる可能性のある他の細胞ストレス因子に対する耐性を提供する。 例えば、ｋ８−およびＫ１ ８−ｎｕｌｌマウスは、パートナーのケラチンが欠落しているときにケラチン不安定性のためにそれらの肝細胞にケラチン中間フィラメントを欠く、およびｋ８−ｎｕｌｌマウスからｅ ｘ ｖｉｖｏで培養された肝細胞は、それらの野生型の対応物よりもＦａｓ媒介性アポトーシスに対してより敏感である（Ｇｉｌｂｅｒｔ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2001). 同様に、ケラチンフィラメントネットワークを破壊するＫ１ ８変異（Ａｒｇ８ ９Ｃｙｓ）は、肝細胞にｆａｓを素因とするが、腫瘍壊死因子媒介性アポトーシス傷害は素因としない（Ｋｕ ｅ ｔ ａ ｌ．、2003b）。 これらの知見は、ｋ８およびＫ１ ８が肝臓におけるＦａｓ誘導性アポトーシスに対する耐性を媒介することを明確に示している；しかし、ケラチンレベルはミトキサントロン（Ｍ Ｘ）のような抗癌剤によって影響されるので、それらはまた、癌治療に関連している可能性がある（Ｃｒｅｓｓ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、１ ９ ８ ８）およびドキソルビシン（Ｈａｍｍｅｒ ｅ ｔ ａ ｌ． ら（Ａｓｈｋｅｎａｚｉ，２ ０ ０ ８；Ｇｏｎｚａｌｖｅｚ ａｎｄ Ａｓｈｋｅｎａｚｉ，２ ０ １ ０）、および、アポトーシス誘導リガンド２／腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンドの同族死受容体への結合による外因性アポトーシス細胞死経路の活性化は、正常細胞

Aberrant keratin expression has already been shown to confer a multidrug resistance phenotype, as mouse L fibroblasts are rendered resistant to MX, doxorubicin, methotrexate, melphalan and vincristine, but not to ionizing radiation, upon K8 and K18 transfection (Bauman et al., 1994). Similarly, NIH 3T3 fibroblasts with ectopic K8/K18 expression exhibit resistance to MX, doxorubicin, bleomycin, mitomycin C and melphalan, but not to cisplatin (Anderson et al., 1996). さらに、単球化学誘引タンパク質-7/MX、乳癌耐性タンパク質の過剰発現による多剤耐性表現型を有するMX選択されたヒト乳癌細胞株は、また、抗K8短ヘアピンRNAが乳癌耐性タンパク質ノックダウンが行うように細胞内薬物蓄積を促進することなくMX耐性を逆転させるように、異なるメカニズムを介して作用する可能性が高い、乳癌耐性タンパク質と相乗効果を発揮するk8レベルの上昇を示す（Liu et al.、2008b）。 本発明はまた、Ｐｒｏ２ ２ ４、ＰＲＯ９ ７ ８ ３、ＰＲＯ１ １ ０ ８、Ｐｒｏ３ ４ ０ ０ ０、ＰＲＯ２ ４ ０、ＰＲＯ９ ４ ３、ｈｕＡ３ ３、ＰＲＯ２ ３ ０、ＰＲＯ１ ７ ８、ＰＲＯ１ １ ９ ９、ＰＲＯ４ ３ ３ ３、Ｐｒｏ１ ３ ３ ６、ＰＲＯ１ ９ ５ ９ ８、ＰＲＯ１ ０ ８ ３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１ ８ ０ １産物は薬学的に許容される塩であり、ｐｒｏ２ ２ ４、ＰＲＯ９ ７ ８ ３、ＰＲＯ１ １ ０ ８、ＰＲＯ３ ４ ０ ０ ０、ＰＲＯ２ ４ ０、ＰＲＯ９ ４ ３、ｈｕＡ、2008a）。 薬理学的ケラチン変調が治療転帰を改善するための化学療法の補助剤として使用できるかどうかは、検討されるべきである。