大量出血患者における凝固障害を治療するための凝固因子濃縮物と比較した新鮮凍結血漿の臨床的有効性|Medicina Intensiva

凝固因子補充の周術期適応

手術および大規模な外傷は、損失、消費、内因性阻害（プロテインC経路による）、凝固因子の希釈、および血栓破壊（線溶）の増加に起因する止血能力の有意な障害と関連することが多い。 既存の止血障害のない患者の止血療法は、新鮮な凍結血漿（FFP）、血小板濃縮物（PC）、赤血球（RBC）、および一部の国では、凍結沈降物または凝固因子濃縮物を含む同種血液製剤の輸血によって主要成分（凝固因子および他の血液成分）を代用することを目的としている。 最も一般的に、それは超常的なレベルへ凝固因子の予防的投与ではなく、むしろ批判的に減少した凝固因子活性またはレベルの補正である。1凝固障害は、大量の出血や大量の輸血につながる悪化する血まみれの悪循環を防ぐために、迅速に修正する必要があります。注の1,2、フィブリノーゲンは出血および希薄なcoagulopathyの間に最適以下のレベルに早い落ちる最初の凝固の要因です;従ってフィブリノーゲンの補足は関連した出血の患者で1.5–2.0g/L.の上の血しょうフィブリノーゲンのレベルを維持するために早く推薦されます1トロンビンの生成に必要な凝固の要因は最適以下のレベルに遅く落ちます; 従ってプロトロンビンの複合体の補足は出血の患者の第一線療法として推薦されません。

凝固因子補充のための代替

通常、標準製剤FFPは、2.0g/Lのフィブリノーゲン（0.6gに相当する300ml単位）、ならびに血漿、急性期タンパク質（サイトカイン）、電解質、免疫グロブリンおよびアルブミンに見られる他のプロ凝固因子および抗凝固因子を含む。 濃度は、ドナーおよび調製様式に依存して異質である。

低温殺菌および凍結乾燥したヒトフィブリノーゲン濃縮物は、典型的には50mlの滅菌水で最終濃度20g/L（FFPよりも10倍高い最終濃度）に再構成される。

フィブリノーゲン濃縮物の各バイアルには、約1.0gのフィブリノーゲン、アルブミン、l-アルギニン塩酸塩、塩化ナトリウムおよびクエン酸ナトリウムが含 フィブリノーゲン濃縮物によって提供されるフィブリノーゲンの濃縮用量は、その迅速な利用可能性（解凍なし）、体積の減少（より速い注入時間）および安全性の増加のために、血漿フィブリノーゲンレベルを回復するためにＦＦＰよりも好ましい可能性があり、最近、ＦＦＰの投与よりも効果的であることが示唆されている。3

プロトロンビン複合濃縮物（PCC）は、製造プロセスに応じて凝固因子II、VII、IXおよびXを含むが、FFPよりも高い濃度である。 周術期出血では、活性化凝固因子（第八因子バイパス活性）を含むPCCは日常的に使用されていない。

有効性が低いにもかかわらず、臨床ルーチン

成分療法におけるFFPの臨床使用は、過去四十年にわたって増加しています。 高いFFP：RBC比の成功の報告は、この上昇のいくつかの原因となる可能性があります。 あらゆる介在の利点は危険を上回るべきである:FFPは罹患率および死亡率の高められた危険と関連付けられた。4周術期設定におけるFFPの有効性または大量輸血設定における適切な投与を支持する証拠は疑問視されている3,5:以前の系統的レビューは、FFPの有効性は、評価されたすべてのアウトカムにわたって矛盾していたと結論付けた。 全体として、FFPは28％に対して肯定的な効果を示し、結果の22％に対して否定的な効果を示した。 FFPが死亡率を低下させたという限られた証拠があった：アウトカムの50％が死亡率の低下（典型的には外傷/大量出血）とFFPを関連させ、20％が死亡率の増加（典型的には外科的/非大量出血）と関連していた。 フィブリノーゲン濃縮物の有効性のエビデンスは一貫して陽性であり、負の効果は報告されていなかった。 フィブリノゲン濃縮物に対してFFPを比較すると、後者は、失血、同種輸血要件、集中治療室および入院の長さ、および血漿フィブリノゲンレベルの増加の点で、アウトカムの>50％に対して優れていた。 コクランのレビューでは、出血患者におけるフィブリノーゲン濃縮物の使用を評価し、輸血要件を軽減するように見えるが、その害と利益を実証するためにさらなる研究が保証されているという結論が得られた。しかしながら、治療用血漿または凍結沈降物などの他の治療法が、後天性出血の設定においてより安全またはより効果的であるという証拠は、現在のところ存在しないことに留意すべきである。

FFPの臨床的有効性は、例えばワルファリン逆転の臨床シナリオにおいて、PCCよりも劣っている。1大量出血で減少した場合、トロンビン生成の回復におけるFFP対PCCの有効性を比較する証拠は欠けている。 大規模な輸血の後、これらの酵素の置換は、FFP輸血によってのみ達成することができる。7,8

利用可能な最良の科学的証拠の観点から、結論は次のようになる可能性があります：エビデンスの重さは、外科的/大規模な外傷患者に対するFFPの臨床的有効性を支持するようには見えず、それが有害である可能性があることを示唆している。 エビデンスに基づく医学的方法論によれば、さらなるデータが出血患者の凝固障害を治療するための血漿の適用性を実証するまで、フィブリノーゲンおよびプロトンビン複合体置換のための臨床試験の外でFFPを使用すべきではないことを推奨することは合理的であろう。 現在、フィブリノーゲン補充のための止血療法の他の利用可能な選択肢と比較して、治療血漿の有効性と安全性を調査する4つのランダム化比較試験が進行中であり、データはまだ発表されていない。

重度の出血におけるボリューム療法

大規模な輸血比駆動プロトコルは、FFP、RBCおよびPCの1単位の各組み合わせごとに約600mlを提供します。 これらの3つの同種の血液製品の再構成は、赤血球、血小板およびフィブリノゲンレベル9の希釈をもたらす;coagulopathyの適切かつ適時の補正は実現可能ではない。 失血による絶対的な血液量減少は、FFP8の推奨指標ではありません;コロイド/結晶溶液を用いたより安全な代替品が存在します。1欧州の外傷ガイドラインでは、血液量減少にかかわらず、実質的な出血（グレード1B）のない患者では血漿輸血を避けることが推奨されています。10glycocalyxに対するFFPの有利な効果の最近のデータはまたendothelialライニングを保護するために示されていたアルブミンおよび総合的なコロイド解決との頭に頭

費用対効果

FFP比駆動型輸血プロトコルの費用対効果はまだ調査されていない。1FFPを含む同種の血液製剤を避けながら、主に凝固因子濃縮物を使用したモニタリングガイド付き目標指向管理アルゴリズムの実装は、外傷、心臓手術および肝移植のコストを削減することができます。注目すべきことに、凝固因子濃縮物および粘弾性試験の直接コストが高いにもかかわらず、全体的なコストが削減されることが判明している。

結論と見通し

その使用期間が長いにもかかわらず、周術期または大規模な外傷の設定におけるFFPの臨床的有効性を報告する質の高いエビデンス 堅牢な盲検および無作為化手順を用いた比較試験が保証されています。

現在、FFPが過剰に使用され、FFPが容積置換のために乱用され、止血療法の適応を評価するための適切な実験室パラメータが使用されていない（例えば、フィブリノゲンレベルまたはフィブリノゲン重合;トロンビン生成電位）、血漿輸血に関連する有害な転帰および害は監視されず、無視される。

適応、有効性を慎重に監視することにより、個人化された合理的な血漿輸血行動（例えば、 注入の前後の実験室変数）、また副作用は心配および忍耐強い安全の質の改善を助けることができます。

血漿をいつ使用するか、凝固因子濃縮物をいつ使用するかに関する最終的な推奨事項を表に要約する。

Conflicts of interest

SKL has received travel reimbursement and speakers fees for lecturing from Biotest, Octapharma, Baxter and CSL Behring; また、CSL Behringからのeラーニングプラットフォーム”周術期出血”のための無制限の教育助成金も提供されている。