平衡を維持する：内耳有毛細胞再生

ワシントン大学のVirginia Merrill Bloedel Hearing Research CenterのJennifer Stone博士は、げっ歯類の前庭有毛細胞再生に焦点を当てた最新の研究につ
哺乳類の内耳は、信じられないほど複雑な感覚構造の迷路です。 蝸牛、螺旋状の空洞は、聴覚システムの重要な部分であり、聴覚神経を介して脳に通信する電気インパルスに（音波によって生成される）振動を変換し
前庭系、また内耳の一部は、空間的な向きとバランスを維持する上で不可欠です。 それは3つの半円形の運河で構成されており、それぞれが異なる平面に配向しています。 各運河の中では、液体はヘッド動きに応じて動き、有毛細胞の神経支配のニューロンによって頭脳および目に信号を送る小さい前庭の有毛細胞の受容器 このメカニズムは、哺乳類にバランスと協調感を与えます。 前庭有毛細胞はさらに2つのサブカテゴリに分けることができます：タイプIおよびタイプII。 知識は限られていますが、研究は、I型有毛細胞がII型有毛細胞よりも高周波の動きを検出するのに適していることを示唆しています。
前庭系変性
前庭器官に関連する有毛細胞および神経支配ニューロンは、年齢とともに増加する変性に対して非常に脆弱である。 実際には、40歳以上の米国の人口の約35％は、前庭系障害のいくつかのフォームの影響を受けており、その結果は壊滅的なことができます。 患者は強い眩暈および不均衡の衰弱させる一続きを経験するかもしれません。 さらに、患者はしばしば集中し、日常的な活動を行うために物理的に苦労することが困難であり、大きな精神的苦痛を引き起こすことが多い。

前庭障害を治療するための現在の選択肢は限られており、前庭リハビリテーション療法、投薬、手術が含まれています。 最良のシナリオであっても、症状は改善され、治癒されません。 前庭機能が完全に回復することができる唯一の方法は、有毛細胞の再生およびその後の神経支配を介してであろう。
Dr Stoneと彼女のチームは現在、このプロセスを深く探求しており、細胞再生を介して前庭障害を治療するためのより効果的な治療法を開発することを
有毛細胞再生
非哺乳類動物は、I型およびII型有毛細胞の両方を再生することによって前庭損傷に応答する。 鳥類、両生類、および魚類では、新しい有毛細胞は、支持細胞の有糸分裂（細胞分裂）およびその後の有毛細胞への分化を介して生じる。 非哺乳動物における置換有毛細胞はまた、直接分化-支持細胞が表現型的に有毛細胞に変換される非有糸分裂プロセスを介して産生される。 鳥類では、再生された細胞が神経支配され、機能を回復させることが研究によって示されている。
しかし、最近の研究では、Stone博士らは、哺乳類ではII型前庭有毛細胞のみが再生できることを示しました。 研究チームは、Pou4F3遺伝子の遺伝子座に破壊的なヒトジフテリア毒素受容体（DTR）遺伝子を挿入することにより、成体マウスの前庭有毛細胞を破壊した。 治療から60日後、彼らは有毛細胞数が有糸分裂活性のほとんど増加していないにもかかわらず、実際には有意に増加していたことを発見し、再生は（有糸分裂ではなく）支持細胞の直接分化を介して起こったことを示唆している。しかし、興味深いことに、I型有毛細胞が置換されていることを示唆する証拠はなく、Stone博士と彼女のチームは現在、i型有毛細胞の特性を調査して、再生
II型有毛細胞のユニークな特性
二つの有毛細胞型の違いのいくつかを区別するために、博士Stoneと彼女の共同研究者Rémy Pujolは、成体マウスの有毛細胞構造を研究するために共焦点および透過型電子顕微鏡(TEM)を使用しました。 タイプI有毛細胞とは異なり、タイプII有毛細胞は、互いに物理的に接触する基底外側プロセス（処理ユニット）を有し、繊細なネットワークを形成する。 しかし、この異常な現象を説明するためには、より多くの研究が必要です–おそらく、接続は単に機械的支持のためのものであるか、または有毛細胞間の
より根本的なアイデアは、有毛細胞集団間の直接のリンクは、それらの恒常性を調節することができるということです。 Dr Stoneは、南イリノイ大学医学部のBrandon Coxの研究室と共同で、前庭II型有毛細胞が通常の条件下で”ターンオーバー”を受けるという証拠を達成しました: 個々の有毛細胞は、感覚器官から淘汰され、その後、支持細胞の形質転換を介して置換される。 通常の状態とは対照的に、有毛細胞の破壊は、支持細胞が置換型II有毛細胞の6倍の量を産生する原因となる。 前庭器官のこの可塑性（適応性）は、おそらくヒトにおいても、成体哺乳動物においてバランス機能が保持されるようにするのに役立つ可能性がある。

有毛細胞再生の分子基盤
我々は前庭障害を治療するための治療法を開発する場合は、有毛細胞の分化と再生を支える分子的背景を理解することが不可欠です。
“ノッチシグナル伝達経路”は、胚における有毛細胞の発達過程において特に重要である。 Stone博士と彼女のチームは、この経路が有毛細胞の分化を活性化する重要な基本的なヘリックスループヘリックス転写因子の産生を阻害することを示
胚の発生中、シグナル伝達タンパク質は未分化細胞上に位置する”Notch”受容体に結合し、受容体を切断する酵素を活性化する。 その後、切断されたタンパク質は、Atoh1を阻害する他のタンパク質をコードする遺伝子を活性化する。
前庭有毛細胞喪失後にAtoh1が再活性化されるかどうかを判断するために、Stone博士と彼女のチームは、有毛細胞がネオマイシンを用いて破壊された成体マウスウトリクル（前庭系に見られる器官）に関する研究を行った。 興味深いことに、チームはネオマイシン処理の4日後に支持細胞でAtoh1発現を検出した。 これらの支持細胞は、その後、非常に原始的な有毛細胞を形成するために直接分化を受けました。
さらに、Stone博士はNotch経路阻害がAtoh1レベルの増加をもたらし、支持細胞は有毛細胞分化の後期段階に進行したことを示した。 しかし、再び、これらの新しい有毛細胞は完全に機能していませんでした–彼らは毛束の成熟と神経支配を欠いていました。 Stone博士は、国際的な科学者のコンソーシアムであるHearing Health Foundationが資金を提供するHearing Restoration Projectと協力して、成体マウスの有毛細胞再生を調節する追加の信号を決定
今後の研究
ストーン博士の研究は非常に有望であり、哺乳類の成体有毛細胞は支持細胞の表現型変換を介して再生する可能性を有することを示 しかし、多くの質問は未回答のままです。 例えば、有毛細胞の成熟の調節に関与する分子プロセスは何ですか？ 私たちはタイプi有毛細胞の再生を開始することができる方法はありますか？ そして、どのような分子メカニズムが前庭細胞の多様性を支えていますか？
これらの障害を克服することは、前庭障害を治療し、何千人もの患者の生活を改善するために使用される有毛細胞置換療法の開発に一歩近づくこ