足白癬の評価における臨床評価に対する水酸化カリウム塗抹標本および真菌培養物の感度および特異性：プール分析

要約

背景。 水酸化カリウム（KOH）塗抹標本および足白癬の真菌培養検査の感度および特異性を調べることを公表された比較的少数の研究がある。 目的だ 足白癬を診断するためのKOH塗抹標本および真菌培養物の感度および特異性を評価すること。 メソッド。 抗真菌薬に対する同様に実施された五つの生物学的同等性試験からのデータのプールされた分析が行われた。 陽性の真菌培養によってサポートされている足白癬の臨床診断とこれらの研究の車両アームに登録された460人の患者からのデータは、KOHスミアと真菌培養 結果。 臨床評価をゴールドスタンダードとして使用した場合、KOH塗抹標本および培養に対する感受性は、それぞれ73.3％（95％CI：66.3〜79.5％）および41.7％（34.6〜49.1％）であった。 培養およびKOH塗抹標本のそれぞれの特異性は77.7％（72.2〜82.5％）および42.5％（36.6〜48.6％）であった。 結論。 KOHスミアおよび真菌培養は、足白癬の相補的な診断試験であり、前者は2つのより敏感な試験であり、後者はより特異的である。

1. はじめに

足白癬は、最も一般的にTrichophyton rubrum、Trichophyton mentagrophytes、およびEpidermophyton floccosumによって引き起こされる足底足またはつま先のウェブスペースの皮膚糸状菌感染症です。 世界の人口の70％までが彼らの生活のある時点で足白癬の影響を受けると考えられています。

多くの場合、臨床検査によって容易に診断されるが、診断検査による足白癬感染の確認は、同様の臨床像を生じる他の皮膚状態から疾患を区別す 足白癬の診断のための二つの一般的に使用される実験室の方法は、真菌の要素のための皮膚掻爬の真菌培養および水酸化カリウム（KOH）検査である。 私達が頻繁にpedis白癬の診断のKOHの塗抹標本や文化に頼る間、これらのプロシージャの感受性そして特定性は限られた数の調査でだけ報告されました。 1993年に、MillerおよびHodgsonは、金本位制として培養物を用いたKOH検査の77％の感度を報告した（すなわち、139陽性の培養物のうち、107はKOH検査によって陽性であった）。 興味深いことに、194の培養陰性標本のうち、74は62％の特異性をもたらし、KOH検査によって陽性であった。 これらのうち、これらの陽性KOH検査のいくつかは、否定的な文化にもかかわらず、真の陽性であったと仮定しなければならない。 つまり、真菌培養とKOH検査結果との不一致は大きすぎます。 したがって、文化を金本位制として使用することの妥当性に疑問を呈しなければならない。

2,427人の患者を対象とした最近の研究では、足白癬のKOH検査の感度および特異性は、培養金本位に対してそれぞれ95.7％および69.6％であることが判明した。 興味深いことに、この研究では、真菌に対して陽性の皮膚培養物を有する足白癬の臨床診断を提示する患者の割合はわずか36.6％であり、文化が足白癬の診断検査を評価するための最適な金本位であるかどうかについて疑問を提起した。 少なくとも一つの他の研究では、足白癬の臨床診断と真菌培養との間に同様の違和感を示し、陽性培養を有する疾患の臨床診断を提示する患者の三分の一未満であった。 培養が足白癬の診断を逃す可能性がある方法の例には、罹患した足からのサンプリング誤差、欠陥のある培養培地の使用、および培養培地の誤った取

テストのための金本位を確立することは、足白癬の場合のように、時には簡単ですが、時には困難です。 例えば、肺癌の場合、胸部X線を組織組織学の金本位制と比較することができる。 ここでは、組織組織学がほぼ均一に診断を行ったり壊したりすることはほとんど疑問ではありませんが、胸部X線は推測を残す可能性があります。 そして、実際には、公理的に本質的に100％の感度と100％の特異性を持たなければならない金本位制に対して、テストに特異性と感度を自然に割り当てます。 真菌培養では、陽性のKOHスミアおよび感染の臨床的証拠の一つの可能な金本位によって定義されるように、真の感染に直面して陽性の生物を常に培養 確かに、同じまたは後日の第二のサンプリングは、最初のサンプルが否定的な結果を与えたにもかかわらず、正の培養を明らかにすることができ いくつかは、（あなたが正確な生物を見てspeciateすることができますので）KOH試験のための公理的な金本位制として真菌培養を定義したいかもしれませんが、

足白癬の診断のための金本位の欠如のジレンマは、このように問題を提起します。 診療所では、偽陽性の場合であっても、局所治療による害はゼロであるため、感染の指標として培養またはKOHスミアの陽性を受け入れる。 否定的なテストはテストが不完全であり、再度、項目療法の危険は無であるので臨床疑いに基づいて療法を躊躇させないかもしれません。 局所抗真菌薬の1週間の試験の後に病気が改善しなかった場合、足底乾癬などの他の診断は、例えば局所ステロイドで楽しまれ、治療されるかもしれ 発生しているのは、治療が肯定的な臨床診断に基づいて選択されているということですが、文化とKOHの塗抹標本は肯定的なときにその決定を支持する つまり、臨床診断は、不完全で主観的ではあるが、実際には金本位制である。

米国食品医薬品局（FDA）で有効性を証明するために使用される臨床試験の場合、感染を定義するための金本位制の選択は理想的には完璧で客観的 この場合、懸念は真の結果を予測する一つのテストではなく、むしろ結果自体にあります。 したがって、FDAの研究では、陽性を三重陽性（臨床、KOH、および培養）と定義し、陰性を三重陰性と定義する。

同様に実施された抗真菌薬の生物学的同等性試験からのデータのこのプールされた分析では、臨床評価を金本位として用いて、足白癬の診断におけるKOHと培養の感度と特異性を確立しようとしている。

2. メソッド

2.1. 研究集団とエンドポイント

このプールされた分析における484人の患者は、足白癬感染に対する試験および参照抗真菌剤の使用を含む以前の3ウェイ、無作為化、パラレルグループ、二重盲検、ビークル制御臨床生物学的同等性試験において、ビークルに無作為化された参加者であった。 機関審査委員会の承認は、五つの研究のそれぞれのために得られました。 最も早い調査（調査#1）、nizoral（ketoconazole）のクリーム2%対ketoconazoleのクリーム2%は2001年に行なわれ、292人の患者（192の活動的なおよび100台の車）を含みました。 第二の研究（研究＃2）、Spectazole（econazole nitrate）クリーム1％対econazole nitrateクリーム1％は、2002年初頭に実施され、252人の患者（165人のアクティブと87人の車両）が関与していた。 第3調査（調査#3）、Lotrisone（clotrimazole1%/betamethasoneのdipropionate0.05%）ローション対clotrimazole1%/betamethasoneのdipropionate0.05%ローションは2002年後半に行なわれ、399人の患者（312の活動的なおよび87車）を含んだ。 第四の研究（研究＃4）、Loprox（ciclopirox olamine）クリーム0.77％対ciclopirox olamineクリーム0。77％は、2003年初頭に実施され、462人の患者（373人のアクティブと89人の車両）が関与していました。 最も最近の調査（調査#5）、Loprox（ciclopirox olamine）の項目懸濁液0.77%対ciclopirox olamineの項目懸濁液0.77%は2003年後半に行なわれ、603人の患者（482の活動的なおよび121車）を含みました。 このプールされた分析のために選択されたすべての研究は、研究デザイン、患者の特性、包含および排除基準、調査された疾患実体、治療レジメン、および測定

これらの研究のすべての参加者は、健康な男性または18歳以上の非妊娠、非授乳女性のいずれかでした。 研究開始時に、参加者は、少なくとも1/3の紅斑スコア、少なくとも1/3の掻痒スコア、少なくとも2/3のスケーリングスコア、および少なくとも4/18の合計スコアによって定義される足白癬と著者（HY）のいずれかによって臨床的に診断された。 参加者はまた、陽性のKOH塗抹標本を有し、ランダム化の前にTrichophyton rubrum、Trichophyton mentagrophytes、またはEpidermophyton floccosumの陽性培養を有していた。 アクティブな治療を受けるために無作為化された1,524人の患者と車両を受け取るために484人がいました。

このプールされた分析における関心のある部分集団は、上記の治療的同等性試験において車両アームに無作為化された患者であった。

このプールされた分析における関心のある部分集団は、患者であった。 真菌培養（陽性／陰性）、ＫＯ ｈ塗抹標本（陽性／陰性）、および臨床的有効性（疾患の存在／非存在）の評価を、４週間の治療レジメンの開始後４および６週間に行った。 臨床評価は、紅斑、スケーリング、分裂、ブラ形成、かゆみ、および燃焼—0—3スケールで評価された六つの臨床パラメータのそれぞれを使用して片足の標的領域のた 臨床的治癒は、六つのパラメータのそれぞれの重症度スコアが0または1であり、組み合わせスコアが2以下であった場合に達成された。 そうは言っても、この原稿の目的のために、それは治療法そのものではなく、KOHおよび文化の結果と比較して、（結果にかかわらず）臨床評価である。

研究のビヒクルアームは、ビヒクルアームとアクティブアームの両方ではなく、研究の終わりに陽性のKOHまたは培養測定値の割合を豊かにするために 車両は研究間で同一ではありませんでしたが、そうである必要はありません。 現在の分析は、評価される領域でどのようなクリームが使用されたかにかかわらず、KOHまたは文化と別の金本位制評価との相関のみに関係しています。 感度と特異性は、テストの固有の特性です。 病気がどのようにクリアされたか（すなわち、どのクリームが使用されたか）ではなく、テスト（KOHまたは培養）が実際の状態（金本位制）をどれだけ反映しているかは問題ではない。 また、評価は、KOHおよび文化のための材料が採取された足の特定の領域のものである。 私たちは、その特定の領域から採取した材料のKOHと文化を調べているので、問題の領域の臨床評価ではなく、足全体の、興味があります。

ベースラインでの培養、KOH、および臨床的に陽性の患者の要件も理論的に無関係であった; しかし、それは非皮膚糸状菌状態のために臨床的偽陽性の数を減少させるのに役立った。 実際には、感度および特異性、ならびにＰＰＶおよびＮＰＶの微分値は、ある時点での評価から計算される。 その時、真の陽性と真の陰性は、金本位制の選択、この場合は臨床評価によって定義されます。 この静脈では、すべての研究を比較するための時間点として6週間を任意に選択しました。 理論的には、4週間のデータを単独で使用するか、4週間と6週間のデータを組み合わせて使用することができました。 プールされた6週間のデータは、結論を引き出すのに十分なサンプルサイズを提供したと感じられました。最後に、臨床評価と比較してKOH塗抹標本と培養物の組み合わせを分析しないことを選択しました。

最後に、臨床評価と比較してKOH塗抹標本と培養 臨床評価と比較して、二重陽性、二重陰性、または不和なKOH塗抹標本および培養物の対の順列は多くある。 「陽性テスト」の定義は議論の余地があります—つまり、二重陽性のみがカウントされるか、不和なペア（定義によって1つの陽性を含む）がカウントされますか？ 定義は感度と特異性の結果に影響します。 すべての読者の好奇心を満たすにはあまりにも多くのテーブルがあるでしょう。 この原稿の目的は、金本位制に対するKOHの塗抹標本または培養のいずれかを評価することであった。 厳密なFDAの調査の為に、肯定的な病気は肯定的なKOHの塗抹標本および文化および臨床査定として定義されます;否定的な病気は否定的なKOHの塗抹標本お

2.2. KOHスミアおよび培養アッセイ

イソプロパノールワイプで洗浄した後、擦り傷は、最も臨床的に明らかな疾患を有する足の領域から滅菌15ブレード これらの領域は、典型的にはinterdigitalとスケーリングされました。 収穫されたスケールをスライド上に塗抹し、KOH10％溶液の滴を添加し、続いてカバースリップおよびマッチからの炎で穏やかに加熱した。 40xの下で、標本は準備の3時間以内の菌糸、arthroconidiaおよびイーストのために観察されました。 Ｓａｂｏｕｒａｕｄｅｘｔｒｏｓｅ寒天，Ｌｉｔｔｍａｎ-Ｏｘｇａｌｌ寒天，およびマイコセルを，ｋｏｈ塗抹標本を調製した後，滅菌技術によりブレード上のスケールの残りの部分を接種した。 培地は室内湿度でインキュベートした。 培養物は、第１、２、および３週目に読まれた。 成長を伴う培養のために、ラクトフェノール-綿青色調製物を作製した。 真菌は巨視的（すなわち、色、質感、成長速度、色素産生）および微視的（すなわち、microconidia、macroconidia、菌糸要素）形態で同定された。2.3.

感度、特異性、陽性予測値（PPV）、および陰性予測値（NPV）

金本位として臨床評価を使用して、感度および特異性は、各コンポーネントの研究のためのKOHスメア 全体的な感度および特異性を計算する前に、個々の研究からのデータをプールすることが正当であるかどうかを決定するために、異質性に関するカイ二乗検定 感受性は、ＫＯ ｈ塗抹標本または培養物について陰性をスクリーニングした臨床的に陰性の評価の割合として定義された。 特異性は、ＫＯ ｈ塗抹標本または培養物に対して陽性をスクリーニングした臨床的失敗の割合として定義した。 各感度推定値は、正確な95％の二項信頼限界を伴っていた。

KOHスミアおよび培養感度、特異性、PPV、およびNPVを計算する前に、成分研究表5(b)-5(f)からクロスタブを生成する感度および特異性を、k-1自由度（成分研究の場）を有する不均一性についてカイ二乗試験を行った。 カイ二乗異質性統計（）が統計的に有意ではなかった場合（）、成分研究データをプールすることは正当であろう。 培養感度、特異性、PPV、NPV、および自発硬化率の値は0.233（）であったが、KOHスミアパラメータの値は7.427（）であった。 したがって、プールされた研究データの感度および特異性を計算することは許容された。2.4.

データ分析

すべての統計手順は、SAS statistical packageバージョン8.2を使用して両側検定として実行しました。

すべての統計手順は、SAS statistical packageバージョン8.2を使 差は統計的に有意であると考えられた。

3. 結果

3.1. 研究集団

このプールされた分析における484人のビヒクル患者は、組み合わせた研究の患者集団の26％を表していました（）。 いずれの成分研究においても、能動的治療またはビヒクルに無作為化された患者間の人口統計学的変数に関して大きな差はなかった。 研究患者の年齢は18歳から83歳の範囲であり、平均は（SD）年であった（表1）。 人種の比率は白人68%、黒人10%、ヒスパニック系20%、その他2%であった（表2）。 男性（）はこの人口の76％を占め、女性（）は他の24％を占めていた（表3）。 コンポーネント研究内の人口統計学的内訳は、ほとんどの部分が一貫していました。

3.2. 感度および特異性

二十から四患者は、不完全なフォローアップのために評価から排除されました。 完全なデータを有する460人の患者のうち、294人（64％）は6週間で陰性のKOH塗抹標本を有し、139人（30％）は陰性の培養結果を有し、臨床的に陰性の試験を有する数は187人（41％）であった（表4）。