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Vioxx®がメルクによって市場から撤退してからほぼ八年が経ち、cox-2酵素の阻害剤が心臓発作や脳卒中を引き起こ それ以来、ファイザー、ノバルティス、およびメルクのクラスの他の薬剤は撤回されている（Bextra®）、承認されていない（Arcoxia®、Prexige®）、またはラベルに”ブラックボックス”の警告が付いている米国の市場に保持されている（Celebrex®）。

COX-2は、プロスタグランジンと呼ばれる短命の脂肪をかき回す二つの同様の酵素の一つです。 もう1つのCOX-1は血小板で働きます-血液中の細胞は凝固の最初の段階で一緒にくっついています。 COX-2は血管を並べる細胞で活動的です。 これらの酵素は、体内で多様で、強力で、しばしば対照的な効果を有する。 例えば、低用量アスピリンは、血小板中のトロンボキサンA2と呼ばれるプロスタグランジンの形成からCOX-1を遮断することにより、心臓発作や脳卒中 一方では、COX-2はプロスタグランジンのより重要な源、苦痛および発火を引き起こすプロストサイクリンと呼ばれる特に1です。

COX-2阻害剤は、地球上で消費される最も一般的な薬物の中で、非ステロイド性抗炎症薬（Nsaid）のサブクラスです。 古いNsaidには、主にCOX-1を阻害するNaprosyn、Cox-1およびCOX-2を阻害するAdvil®、および主にCOX-2を阻害するVoltaren®およびMobic®などの薬物が含まれます。 新しい薬剤はcox-2を目標とすることが出血の潰瘍のような深刻な胃腸副作用を減らしたので開発されました。 但し、積極的な直接に消費者広告はVioxxおよびCelebrexのような薬剤が決してより古く、より安いNSAIDsのGI問題がなかった患者によって大抵取られたことを意味

セレブレックスとVioxxが承認され、発売される直前に、Garret FitzGerald、MD、薬理学部門の議長、およびPennの翻訳医学と治療研究所のディレクターが率いるグループは、尿中の主な代謝産物であるpgi-Mに反映されているように、両方の薬物がヒトのプロスタサイクリンを抑制することを観察した。 試験管実験で血管を弛緩させ、血小板を接着しないプロスタサイクリンの潜在的な心臓保護特性に基づいて、チームは、阻害剤でこの保護を停止すると、心臓発作や脳卒中の原因となると予測した。

10年以上後、COX阻害剤が体内で何をしているのかが明らかになりました。 これらの薬物の新たな用途を見つけるために行われた8つのプラセボ対照無作為化試験は、喫煙者または糖尿病患者であることに起因するものと大きさが類似した心血管の危険性をもたらすことを示した、とFitzGeraldは指摘している。 “これにもかかわらず、これがどのようにして起こったのかについての論争は今まで続いています。”

提案されたメカニズムに対する引数は三重でした。 第一に、COX-2は血管ライニングに通常の状況下では存在せず、PGI-Mは他のソースから来たことが提案された。 腎臓は何人かの研究者によって源として提案されました。 第二に、血管プロスタサイクリンが遮断されたとしても、他の防御機構、特に一酸化窒素（NO）の形成が引き継がれる。 そして第三に、NSAIDsは血圧を上昇させるが、この観察はCOX-2とは無関係であり、高血圧を治療することは問題に対処することが提案された。FitzGeraldのグループは、以前の臨床研究で「ループを閉じた」と、Science Translational Medicineに掲載されたばかりの論文でこれらの質問に答えました。

その中で、彼らは、COX-2が血管を覆う細胞で発現し、それを選択的に除去することがマウスの血液凝固および高血圧の素因となることを確認した。 これらのマウスは、COX-2阻害剤を服用している人間と同じように、PGI-Mの低下も見られます。 さらに、Pennグループは、内張り細胞のCOX-2が体内でNOを生成する酵素であるeNOSの発現を制御することを発見しました。 「他の人が提案しているように、不足しているプロスタサイクリンを置き換えるのではなく、NOが失われ、心臓血管系に対するCOX-2阻害の効果を増幅

確かに、失われたNOは、プロスタサイクリンを失うことの効果を拡大する唯一のステップではないかもしれません。 フィッツジェラルドのグループは、2012年4月に発表されたNational Academy of SciencesのProceedingsの2番目の論文で、cox-2によって分解された脂肪であるアラキドン酸がプロスタサイクリンを作るために別の経路を迂回して、cox-2が破壊されたときにロイコトリエンと呼ばれる新しい一連の危険な脂肪を作ることができることを示しています。臨床研究では、COX-2阻害剤のリスクが最も高いのは、すでに心臓病を患っている患者であることが示されています。

臨床研究では、COX-2阻害剤のリスク しかし、Penn groupは現在、より広範な意味を示唆している。 ここでは、グループは、COX-2破壊がマウスの動脈の硬化を引き起こすことを示す、論争の一つの側面を解決します。 この結果は、心臓病のリスクが低い患者におけるVioxxおよびCelebrexの無作為化試験が、患者が一年以上薬物を服用した後に心臓発作の増加を検出したため、挑発的である。 これらの現在のペンの調査は長期の間Nsaidを取っている中心健康な患者が次第に彼らの動脈を漸進的に堅くすることによって心臓発作および打撃

“しかし、それはすべての悪いニュースではない、”フィッツジェラルド氏は述べています。 動脈の硬化のこのリスクは、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質、またはフラップと呼ばれる重要なタンパク質をブロックすることにより、ロイコトリエンの形成を減少させることによってマウスで減少した。 FLAPの阻害剤は、喘息で働くかどうかを確認するために、すでにヒトで試験中である。 おそらく、フィッツジェラルドは結論、彼らは今、追加の用途を見つけることができます-Nsaidから心臓を保護します。