Dyslipidemia:Current Therapies and Guidelines for Treatment

心血管疾患は、アメリカの成人の三分の一以上に影響を及ぼし、米国および世界中の死亡率の主要な原因です。1の年齢にわたるそれらの4.5%だけ20コレステロール値を含む心血管の健康の七つの測定基準の理想的なレベルを満たして下さい。喫煙、高血圧、糖尿病、および肥満を含む変更可能な危険因子の1つである脂質異常症は、心筋梗塞（MI）と最も強く関連していることが示されている。1,2多数の疫学的研究は、低密度リポタンパク質コレステロール（LDLC）が増加するにつれて心血管リスクが有意に増加することを実証している。3,4コレステロール低下療法は過去数十年にわたる米国の冠状心臓病による死の減少に主に責任があると考えられLDL-C低下療法と心血管疾患からの改善された全体的な結果間に明確な連合があります。5-8脂質異常症の管理は、心血管疾患の一次および二次予防の基礎であり続け、最近および進行中の研究の主要な焦点である。

この記事では、脂質異常症の生活習慣および薬理学的療法のエビデンスをレビューし、心血管疾患の一次予防および二次予防のためのコレステロール低下療法のための現在の主要な社会ガイドラインを要約および比較し、特に一次予防のためのLDL-C低下療法の適切な患者選択のための推奨事項に焦点を当てている。

このレビューは、1980年から2016年の間に出版された記事についてPubMedで行われた文献検索に基づいており、コレステロール、高脂血症、脂質異常症、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、治療という用語の組み合わせを使用しています。 得られた出版物内の参考文献もレビューされた。

治療戦略

ライフスタイルの変更

ライフスタイルの変更は、食事や体重減少から来る最も注目すべき利点と、血清コレステロール値を下 コレステロールを改善するための食事戦略には、コレステロール摂取量を毎日<200mgに減らし、総脂肪摂取量を<総カロリー摂取量の20％に減らすことが含まれる。 さらに、食餌療法の溶ける繊維、phytosterolのエステル、大豆のイソフラボンおよびナットの包含は5-10mg/dLによってLDL-Cを、ほとんどの場合減らすためにすべて8身体活動は、体重減少とは無関係にLDL-Cを減少させないが、他のメカニズムを介して心血管の健康を改善することが示されており、体重減少の基礎 全体的に、減量によって、食餌療法のコレステロールおよび脂肪質の取入口を減らして、LDL-Cはおよそ10-15%下げることができます。9

スタチン

スタチンは、LDL-Cレベルの上昇に対する治療の礎石であり、LDL-Cを低下させるために使用される最も一般的に処方された薬理学的剤であるスタチン薬は、コレステロールの産生における律速酵素であるヒドロキシメチルグルタリルCoAレダクターゼを阻害し、肝内コレステロールの減少、肝LDL受容体のアップレギュレーション、および肝LDL取り込みの強化をもたらし、それによって血清LDLを低下させる。 多くの研究は、心血管疾患の一次および二次予防におけるスタチンの有効性を評価している（表1）。10-21ベースラインLDL-Cレベルが100-160mg/dLの低リスク患者における一次予防のためのスタチン試験のメタアナリシスでは、スタチンの使用により、LDL-Cの39mg/dLの減少は、非致命的なMI、冠状血管再建、脳卒中、または冠状死の38％の相対リスクの減少と関連しており、全原因死亡率の10％の相対リスクの減少と関連していることが分かった。さらに、50％以上のLDL-C減少に関連するものとして定義された高強度スタチン療法は、LDL-Cのさらなる減少および約15％の非致命的なMI、冠血管再建、脳卒中、ま21

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真性糖尿病の患者は、真性糖尿病のない患者に比べて心血管疾患のリスクが高い; 具体的には、prior MIの非存在下での真性糖尿病は、糖尿病を有さないprior MIと同様の冠状動脈性心疾患のリスクを示す。22-24さらに、糖尿病患者は、糖尿病のない既知の冠状動脈性心疾患を有する患者と同様のスタチン療法を用いて心血管イベントの減少を経験する。10,12これらの理由から、糖尿病は、以下に議論されるように、心血管リスクおよびスタチン療法のガイドラインに関して、冠状動脈性心疾患と同等であると考えられている。

スタチンからの十分に文書化された利点にもかかわらず、治療への患者の遵守は、しばしば副作用によって挑戦される。 スタチンとの最も一般に報告された悪影響は筋肉痛です;但し、スタチンに帰因する筋肉痛の発生は頻繁に前の観察データに基づいて過大評価され、偽薬管理された調査はスタチンおよび偽薬のグループの筋肉痛のほぼ同一の率を示しました。25-28横紋筋融解症などのより深刻な影響は、約0.04％の発生率で、はるかに少ない一般的に発生します。29．0患者の4％。29重要なことに、スタチンに関連する新規発症糖尿病のリスクが小さく、用量依存的に増加することもある。30危険はおよそ9%であるようで、大量服用と増加します。31

非スタチン療法

スタチンに加えて、脂質異常症の管理のために研究されているいくつかの他の薬理学的療法がある。 胆汁酸隔離薬であるコレスチラミンは、LDL-Cレベルを有意に低下させる能力を実証した最初の薬剤であり、プラセボと比較して約12％のLDL-C減少およびmi32便秘および胃腸の不調の悪影響が原因で、コレスチラミンはスタチンの不寛容とのまたは汚れ療法への不十分な応答とのそれらのために予約さ スタチンとコレスチラミンの併用によるLDL-Cおよび心血管イベントの減少の潜在的な相加的利益は、前向きに評価されていない。

ナイアシン（ニコチン酸）は、超低密度リポタンパク質コレステロール（VLDL-C）の肝臓産生を阻害することによってLDL-Cレベルを低下させ、vldl-Cへの脂質の スタチンの使用前に、ナイアシンは偽薬に対して評価され、総コレステロールを下げ、nonfatal MIおよび多分死亡率の発生を減らすことで有効であるために33これにもかかわらず、心血管疾患患者におけるスタチン療法へのナイアシンの添加を評価した臨床試験では、追加の臨床的利益は認められず、有害事象の増加が認められた。34,35

Ezetimibeは、腸および肝臓のNiemann-Pick C1様1タンパク質を阻害することにより、総コレステロールおよびLDL-Cレベルを低下させることにより、食餌および胆 スタチンの非存在下で偽薬とezetimibeを比較する早い調査はezetimibeがおよそ15-20%LDL-Cを減らすことを見つけました。36,37前の激しい冠状シンドロームの患者のスタチンへのezetimibeの付加を評価する最近の大きい臨床試験は7年にLDL-Cのレベルのおよそ24%の減少および心血管の死、主要な冠状でき事、またはnonfatal打撃の相対的な危険の6.4%の減少を見つけました。38

PCSK9阻害剤

プロタンパク質変換酵素スブチリシン/ケキシンタイプ9（PCSK9）は、LDL-Cの減少に最近の研究の焦点となっています。 PCSK9はLDL受容体を分解することによって作用し、それによってLDLの肝臓の取り込みを減少させる。39PCSK9の阻害は、LDL受容体の破壊の減少、ldlの肝取り込みの増加、および血清LDLレベルの低下をもたらす。PCSK9の機能喪失突然変異は、LDL-Cレベルの低下および心血管リスクの低下と関連していることが40の研究で示されている。39さらに、PCSK9は炎症および内皮機能不全を促進し、アテローム性動脈硬化症を促進するようであり、PCSK9阻害がLDL-C減少単独以外のメカニズムを介して心血管転帰を改善する可能性があることを示唆している。41

二つのPCSK9阻害剤の試験からの知見は、最近公開されています。 スタチン療法の危険度が高い患者のalirocumabを利用する偽薬対照の試験はかなり62%によってLDL-Cのレベルを、主要な心血管のでき事の48%の減少と減らすため42,43Evolocumabはまた偽薬に対して調査され、同じような結果を示しました;LDL-Cの61%の減少および主要な心血管のでき事の53%の減少がありました。44,45アリロクマブとエボロクマブの両方を評価するさらに大規模な多施設臨床試験が進行中です。42,46両方のPCSK9阻害剤は、プラセボと比較して同様の全体的な有害事象率と関連している。47米国食品医薬品局は、追加のLDL-C低下を必要とするアテローム性動脈硬化性心血管疾患または家族性高コレステロール血症を有する成人における食

新規薬剤

PSCK9阻害剤に加えて、現在研究されているLDL削減のためのいくつかの他の新規治療法があります。

新規薬剤

1つの病理学療法はHDLからのリポ蛋白質へのcholesterylエステルそしてトリグリセリドの移動を促進するために普通働くcholesterylesterの移動蛋白質(CETP)を目標とします。 ＣＥＴＰ阻害は、ＨＤＬの増加およびＬＤＬ−Ｃおよびリポタンパク質（ａ）レベルの減少をもたらすことが示されている。CETP阻害剤の8つの初期の研究は、CETP阻害剤アナセトラピブの一つの研究は現在進行中であるが、任意の臨床的利益を示すために失敗しています。48

主なガイドライン

脂質異常症の管理のためのガイドラインは、欧州心臓病学会（ESC）と欧州アテローム性動脈硬化症学会（EAS）からの共同ガイドライン、American College of Cardiology（ACC）とAmerican Heart Association（AHA）からの共同ガイドラインを含む、複数の異なる国内および国際的な医学協会によって出版されている（図1）。49欧州ガイドラインは、薬理学的治療の開始のためのLDL-C目標を確立するために、危険因子に基づいて患者を四つのカテゴリーに分け、10年で全身冠 スコア<1％の低リスク患者では、推奨されるLDL-C目標は<100mg/dLですが、ライフスタイル介入にもかかわらず、LDL-Cが>190mg/dLのままである場合にのみ薬理学的療法が推奨される。 中等度リスク患者は1-5％のスコアを有する患者と定義され、これらの患者では、LDL-Cがライフスタイルの変更にもかかわらず>100mg/dLである場合、薬理学的療法が考慮されるべきである。 高リスク患者は、5-10％のスコアを有する患者、または家族性高コレステロール血症または重度の高血圧などの特定の重要な危険因子を有する患者である。 これらの患者では、ガイドラインは、ldl-C>100mg/dL、およびLDL-C<100mg/dLの患者における薬理学的療法の検討のすべての患者 超高リスク患者は、心血管疾患、2型糖尿病、1型糖尿病、末期臓器損傷、中等度から重度の慢性腎臓病、またはスコア>10％と定義されています。 これらの患者では、ライフスタイルの変更に加えて、ldl-c>70mg/dLのすべての患者に薬理学的療法が推奨され、LDL-Cを有する患者でもこのレベ

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ACC/AHAガイドラインは2013年に最後に更新されましたが、以前の反復と2011年のESC/EASガイドラインと比較した場合、いくつかの顕著な違いがあります。50これらの指針はスタチン療法がもはやLDLの目的を達成するために滴定されないコレステロール低下処置への固定線量のアプローチに焦点を合わせ この更新プログラムはまた、年齢、性別、喫煙、血圧、総コレステロール、腎機能、および糖尿病、左心室肥大、および以前のMIまたは脳卒中の有無を組み込んだ新しいプールされたコホート方程式を導入し、10年でアテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）を発症する推定リスクを計算した。 ガイドラインは、固定用量、高強度スタチン療法を推奨しています>LDL-Cの50％の減少：1）21歳から75歳の間の文書化されたASCVD;2）LDL-C>190mg/dLおよび年齢≥21歳;および3）LDL-C70-189mg/dL、年齢≤21歳;および3）LDL-C70-189mg/dL、年齢≤21歳;40-75年、糖尿病および10年のascvdの危険≥7.5%。 LDL-Cの30-50％の減少を伴う中程度の強度のスタチン療法は、以下の患者群に推奨される：1）文書化されたASCVDおよび年齢>75歳; 2)LDL-C70-189mg/dL、40-75歳、糖尿病、および10年ASCVDリスク<7.5%;および3)LDL-C70-189mg/dL、40-75歳、および10年ASCVDリスク≧7.5%。 ESC/EASガイドラインと同様に、ACC/AHAは、スタチン療法の補助として、すべての患者および非スタチン薬理学的療法の選択的使用のためのライフスタイル

更新された2013ACC/AHAガイドラインには、以前の反復から二つの大きな変更が含まれていました。 最初はLDL-Cの目的を達成するために投薬するstatinを滴定する前に推薦された作戦の放棄である。 Dyslipidemia療法は、固定された、高または適当強度のスタチンの患者の危険のプロフィールに、基づいて固定線量の使用によってスタチン療法の効力をテストした臨床試験の大半により一貫しています。 この戦略の一つの潜在的な主要な利点は、スタチンの過少投与およびLDL-Cの過少治療の回避であり、臨床医が目標LDL-Cに達した場合にスタチンの投与を51ACC/AHAガイドラインでは、日常的なLDL-cモニタリングの頻度が低くなることが推奨されていますが、アドヒアランスの成功を特定することがより困難52第二の注目すべき変化は、10年ASCVDリスクの推定のための新しいプールされたコホート方程式の導入である。 このリスク推定量は、以前のガイドラインと比較して、一次予防のための治療を開始するためのより低い閾値を提供する。 その7.治療のための5％10年のしきい値は、40-75歳のLDL-Cを有する70-189mg/dLの患者における固定用量中程度強度スタチンの推奨を運び、薬物療法がLDL-C>100mg/dLで考慮することができるヨーロッパのスコア2.5％に相当するが、厳密には推奨されていない。53

一次予防へのアプローチと大幅に多くの患者を治療するための勧告におけるこのパラダイムの変化は、かなりの量の宣伝と批判を集めています。 いくつかの最近の研究は、この戦略が人口の健康を改善するための費用対効果の高い方法であることを示唆している。53-56ある研究では、ACC/AHAガイドラインが人口の健康に及ぼす影響を評価するために、ヨーロッパのがん前向き調査（EPIC）-ノーフォーク人口を評価しました。53著者らは、新しいACC/AHAガイドラインは、一次予防のためにスタチンで治療されている個人を最大65％増加させ、10年にわたってASCVDの発生率を軽度に過大評価することを見出した（図2）。 著者らは、EPICNorfolk集団におけるスコアに対するACC/AHAプールされたコホート方程式の有意な利点を発見しなかった。

全体として、ACC/AHAガイドラインでは、一次予防のために増加した数の個人を治療することを推奨し、より高いスタチン用量のすべての患者を治療することを推奨しているが、ESC/EASガイドラインでは、一次予防にはあまり保守的ではなく、LDL-Cレベルに滴定された一般的に低いスタチン用量を推奨している。 ACC/AHAリスク計算機は前向きに評価されておらず、特に一部の民族集団では心血管リスクを過大評価しているようです。

患者選択へのアプローチ

aha/ACCとESC/EASガイドラインの主な違いを考えると、臨床医は今日、心血管疾患の一次予防のためにスタチンで治療する AHA/ACCガイドラインを採用すると、治療された個人の数が大幅に増加し、平均LDL-Cレベルが大幅に低下します。 しかし、このアプローチの長期的なコストは現在知られていません。 心血管疾患の負担とLDL低下療法による過去数十年間の心血管罹患率と死亡率の減少における巨大な成功を考えると、我々は、2013AHA/ACCガイドラインの基本的な基 我々は、これらのガイドラインを、治療を検討し、スタチン療法の早期開始が有益である可能性のある患者を特定し、高リスク糖尿病患者などの高用量のスタチンから利益を得る可能性のある患者を特定するためのフレームワークと見なしている。 しかし、治療を保証する10年のリスクスコアを有する糖尿病またはASCVDが知られていない患者では、脂質低下療法のコンプライアンスと潜在的な利益を確実にするために、患者の好みと価値を考慮して、長期治療についての共同決定を行うために、広範なリスクと利益の議論を支持する。

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結論

心血管疾患は、米国および世界中で罹患率および死亡率のナンバーワンの原因であり続け、脂質異血症の治療は、心血管アウトカムを改善するための最も効果的な変更可能なターゲットである。 スタチンはLDLC低下療法の礎石であるが、PCSK-9阻害剤は、ldl-Cのさらなる低下を必要とするヘテロ接合性家族性高コレステロール血症または臨床的アテローム性動脈硬化性心血管疾患を有する成人の治療において、最大許容スタチン療法への追加のために利用可能になった。ACC/AHAガイドラインの最新の更新では、一次予防のためにより多くの患者を治療し、特定のLDLレベルではなくパーセンテージベースのLDL低下を達成することを目指すことが推奨されている。 新しいACC/AHAリスク計算機の精度とこのアプローチの長期的なコストは現在知られていません。 今後は、プールされたコホート方程式の心血管リスク予測の正確さを前向きに検証し、さまざまな民族および地理的集団にわたって結果をテストする 今のところ、これらの新しいガイドラインは、患者を評価することができるフレームワークとして機能し、個々の治療決定は、常に個々のリスク、利益、および最も適切な治療戦略を選択する際の価値観を考慮して、個別の患者中心のアプローチを含むべきである。