Enterobacterの伝染の処置及び管理

抗菌療法は事実上すべてのEnterobacterの伝染で示されます。 経験的治療のための考慮事項には、抗生物質に対する潜在的な耐性、感染部位、予想される達成可能な組織濃度の抗生物質、および予測される抗生物質

いくつかの例外を除いて、E cloacae複合体による感染を管理するために使用される抗生物質の主要なクラスには、β-ラクタム、カルバペネム、フルオロキノロン、アミノグリコシド、およびTMP-SMZが含まれる。 ほとんどのEnterobacter種は、多くの薬剤に対して非常に耐性であるか、または抗菌療法中に耐性を発症する可能性があるため、適切な抗菌剤の選択は複雑であ 感染症や微生物学の専門家との相談は、通常示されています。 2006年、パターソンは様々な腸内細菌の中での耐性についての良いレビューを発表した。 Ritchieら(2009)は、ICUで遭遇する感染に対する抗生物質の選択に関する良い議論を発表した。

新しいオプションには、tigecycline、eravacycline、ceftazidime/avibactam、meropenem-vaborbactam、plazomicinが含まれます。

古いオプションには、ポリミキシンBまたはコリスチンの静脈内投与、大規模な医療センターでさえほとんど使用されず、標準的な感受性基準が利用できない薬物が含まれる可能性がある。

Beta-lactams

まれな例外を除いて、E cloacae複合体種は、伝統的に大腸菌（例えば、アンピシリン、アモキシシリン）などの他の腸内細菌科に対して良好な活性を有する狭スペクトルのペニシリンおよび第一世代および第二世代のセファロスポリン（例えば、セファゾリン、セフロキシム）に対して耐性がある。 それらはまた通常cefoxitinのようなcephamycinsに対して抵抗力があります。 第三世代セファロスポリン（例えば、セフトリアキソン、セフォタキシム、セフタジジム）および拡張スペクトルペニシリン（例えば、チカルシリン、アズロシリン、ピペラシリン）に対する初期抵抗性は変化するが、治療中に発症する可能性がある。 第四世代セファロスポリン（例えば、セフェピム）の活性は公正であり、カルバペネム（例えば、イミペネム、メロペネム、tapenem、ドリペネム）の活性は優れている。 しかし、これらの薬剤に対しても耐性が報告されている。頭字語SERMOR-PROVENF（SER=Serratia、MOR=Morganella、PROV=Providencia、EN=Enterobacter、F=freundii For Citrobacter freundii）によって指定された細菌は、同一ではないが、誘導可能な染色体β-ラクタマーゼ遺伝子を有する。 Enterobacterでは、遺伝子AmpCの発現は抑制されるが、抑制解除はβ-ラクタムによって誘導され得る。 これらの誘導性細菌のうち、β-ラクタマーゼの構成的過剰産生を有する変異体は、105と108の間の速度で出現することができる。 これらの変異体は、ほとんどのβ-ラクタム抗生物質に対して非常に耐性があり、安定して抑制されていると考えられている。

AmpC β-ラクタマーゼは、Bush-Jacoby-Medeiros分類のβ-ラクタマーゼの官能基1および分子クラスCからのセファロスポリナーゼである。 それらはβ-ラクタマーゼ阻害剤（例えば、クラブラン酸、タゾバクタム、スルバクタム）によって阻害されない。 アンピシリンとアモキシシリン、第一世代と第二世代のセファロスポリン、およびセファマイシンは強力なAmpC β-ラクタマーゼ誘導物質である。 それらはまたこれらのベータlactamasesによって急速に不活性化されます; したがって、抵抗性はｉｎ ｖｉｔｒｏで容易に文書化され、ｉｎ ｖｉｖｏで急速に出現する可能性がある。 Jacoby(2009)はAmpC β-ラクタマーゼの新たな重要性についての良い議論を発表した。

第三世代セファロスポリンと拡張スペクトラムペニシリンは、AmpC β-ラクタマーゼに不安定であるが、弱い誘導物質である。 抵抗性は、安定した抑制不全の状態にある細菌（β-ラクタマーゼの変異型過剰産生体）でのみin vitroで発現される。 しかし、医師は、in vitro試験で感受性と考えられる生物は、(1)AmpC β-ラクタマーゼの誘導、(2)誘導株間の変異、(3)変異体によるAmpC β-ラクタマーゼの過剰産生（安定した抑制）、(4)耐性変異体の選択（抗生物質によって殺される野生型感受性生物）という一連の事象によって、治療中に耐性になる可能性があることを理解しなければならない。

未知の理由から、拡張スペクトラムペニシリンは、第三世代セファロスポリンよりも選択的ではありません。 治療中の抵抗性現象は、カルボキシ、ウレイド（例えば、ピペラシリン）、またはアシルアミノペニシリンとはあまり一般的ではない。 この現象は肺炎および菌血症の処置の失敗の原因としてよく文書化されました;但し、現象はUTIsとまれです。

第四世代セファロスポリンセフェピムは、AmpC β-ラクタマーゼの作用に対して比較的安定であり、その結果、Ampc β-ラクタマーゼを過剰生産するEnterobacterの変異株

ceftazidime-avibactamは、メトロニダゾールおよびe cloacaeを含む感受性生物による複雑な尿路感染症（cUTI）を投与した場合、複雑な腹腔内感染症（cUTI）の治療のために2015年に最初に承認 その後、病院で取得された肺炎および人工呼吸器関連肺炎の承認を受けました。 また、2019年3月にcIAI（メトロニダゾールを投与）およびcUTIによる3ヶ月以上の小児の治療が承認されました。 この抗生物質は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの両方で、多剤耐性Ｅ ｃｌｏａｃａｅ分離株に対して活性を有することが示されている。

セフタロリン、メチシリン耐性分離株を含む黄色ブドウ球菌および他のブドウ球菌に対する活性を有する”第五世代”セファロスポリンは、第三世代セファロスポリンのものと同様のe cloacae複合分離株に対する活性および抵抗性を有する。 セフトロザン-タゾバクタムは野生型ｅｃｌｏａｃａｅ複合体分離株に対してのみ信頼性の高い活性を示したが，ＥＳＢＬまたはＡｍｐｃ過剰産生株に対しては信頼性の高い活性を示した。 したがって、これらの抗生物質のいずれも重篤な腸球菌感染症の経験的治療には有用ではないと考えられる。カルバペネムは強力なAmpC β-ラクタマーゼインダクターですが、これらのβ-ラクタマーゼの作用に対して非常に安定しています。

カルバペネムは強力なAmpC β-ラクタマーゼインダクターですが、これらのβ-ラクタマーゼの作用に対して非常に安定しています 結果として、in vitroまたはin vivoのいずれかのカルバペネムに対する耐性は、AmpC β-ラクタマーゼに起因することはできない。 しかし、Enterobacter種は、他のメカニズムを介してカルバペネムに対する耐性を開発することができます。 ニューデリーメタロ-β-ラクタマーゼ（NDM-1）は、世界中のEnterobacter種に影響を与えている。

拡張スペクトルβ-ラクタマーゼ（ESBLs）の産生は、Enterobacterで文書化されています。 通常、これらのＥｓｂｌは、ＴＥＭ１由来またはＳＨＶ１由来の酵素であり、１ ９ ８ ３年以来、ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、およびＥ ｃｏｌｉにおいて報告されている。 BushらはこれらのEsblをβ-ラクタマーゼ分類においてグループ2beおよび分子クラスAに分類している。 プラスミド上のこれらの酵素の位置は、同じ属の細菌と異なる属の細菌との間のそれらの移動を有利にする。 他の多くのグラム陰性桿菌もそのような耐性プラスミドを有することができる。

細菌産生Esblは、IN vitro感受性がCLSIブレークポイントに従って敏感な範囲にあっても、セファロスポリン、すべてのペニシリン、およびaztreonamのようなモノバクタムに耐性があると考えられるべきである。 過去には、CLSIは、そのブレークポイントがESBL産生細菌に適用されたときに感受性との良好な相関がないことについて医師に警告してきました。

CLSIは、他の腸内細菌科に頻繁に適用されるガイドラインであるKlebsiellaおよび大腸菌によるESBL産生の推定同定および確認のためのガイドラインを 以上のことから、エンテロバクター属の細菌がESBL（複数可）を産生するとき（1つ以上のESBLは同じ細菌によって産生することができる）、誘導性の状態または安定した抑制の状態のいずれかで常に存在するAmpC β-ラクタマーゼに加えてそうすると結論づけることができる。 安定な脱抑制変異体では、追加のESBLとカルバペネマーゼ検出実験室の方法は、CLSIによって公開されています。

カルバペネムは、重度のEnterobacter感染症の治療のための最も信頼性の高いβ-ラクタム薬であり、第四世代セファロスポリンは遠い第二の選択肢です。 Β-ラクタマーゼ阻害剤と拡張スペクトラムペニシリンの関連付けは、ESBL産生生物の治療のための論争の問題のままです。

カルバペネムに対する耐性はまれであるが報告されており、Enterobacter種および他の腸内細菌科によってもたらされる新たな臨床的脅威と考えられている。 イミペネム耐性に最初に関与するβ-ラクタマーゼは、nmc-AとIMI-1、分子クラスAと官能基2fカルバペネマーゼの両方であり、クラブラン酸によって阻害され、ベータラクタマーゼ阻害剤に関連付けられていないすべてのβ-ラクタムを加水分解することができる。2017年8月、メロペネム/バボルバクタムは、カルバペネム耐性腸内細菌科（CRE）によって引き起こされる複雑な尿路感染症（cUTI）のFDA承認を受けました。 新規のカルバペネム/β-ラクタマーゼ阻害剤メロペネム/バボルバクタム（Vabomere）は、特にカルバペネム耐性腸内細菌科（CRE）（例えば、大腸菌、k pneumoniae）に対処し、カルバペネム抗生物質、抗生物質の兵器庫での薬物のより強力なクラスの一つをブロックする酵素の産生を阻害することによって。 K pneumoniaeカルバペネマーゼ（KPC）酵素を産生する細菌は、米国のCRE感染の大部分を担っています。

承認は、腎盂腎炎を含むcUTIを有する成人における第3相多施設、無作為化、二重盲検、二重ダミー研究、TANGO-I（n=550）からのデータに基づいていました。 主要評価項目は、根絶の全体的な治癒または改善および微生物学的転帰であった（ベースライン細菌病原体が<104CFU/mLに減少したと データは約98を示した。静脈内メロペネム/vaborbactamで治療された患者の4％は、ピペラシリン/タゾバクタムで治療された患者の94.3％と比較して、症状および陰性の尿培養結果の治癒/改善 治療後約一週間、メロペネム/vaborbactamで治療された患者の約77％は、ピペラシリン/tazobactamで治療された患者の73％と比較して、症状の解決および陰性尿培養結果を有していた。

カルバペネムへの透過性の低下に関連するAmpC β-ラクタマーゼの過剰産生（安定した抑制）も、これらの薬剤に対する耐性を引き起こす可能性がある。 Ｉｎｖｉｔｒｏでの低レベルのerａｐｅｎｅｍ抵抗性はイミペネムまたはメロペネムに対する抵抗性と関連していなかったが，高レベルのerａｐｅｎｅｍ抵抗性は他のカルバペネムに対する抵抗性を予測した。

メタロベータラクタマーゼは、カルバペネムクラス全体で抵抗性を引き起こし、伝達可能であり、世界中の病院での臨床的発生に関連している。 感染の17例の報告されたアウトブレイク（エンテロバクター種による2）では、分子研究は、bla（VIM-1）クラスターに属する遺伝子の存在を示した。 KPC型カルバペネマーゼがニューヨーク市で出現している。 新しいNDM-1カルバペネマーゼはすでに多くの国に急速に広がっています。

アミノグリコシド

アミノグリコシド耐性は比較的一般的であり、中心間で広く変化する。 アミカシンおよび新しいアミノグリコシドプラゾマイシンは、ゲンタマイシンまたはトブラマイシンよりも良好な活性を有する可能性があるが、毒性の可能性が高いため、通常は腎妥協のある人に投与されない。

キノロンとTMP-SMZ

フルオロキノロンに対する耐性がより一般的になってきており、世界のいくつかの地域で非常に高い可能性があります。 フルオロキノロンに対する感受性が実証されると、シプロフロキサシンおよびレボフロキサシンはモキシフロキサシンよりも幾分良好な活性を有するであろう。

TMP-SMZに対する耐性がより一般的であり、感受性報告が微生物学研究所から入手可能であり、他の薬物（例えば、カルバペネム）が治療に利用できな

コリスチンおよびポリミキシンB

これらの薬物は、多剤耐性生物によって引き起こされる重篤な感染症を治療するために、時には単 成功率および起因する死亡率の文書化を含む臨床経験は、広がっています。 コリスチンへのヘテロ抵抗性は、ICU患者から収集されたいくつかのEnterobacter分離株で実証され、最高のブロス微希釈、寒天希釈、またはE-試験法を用いて同定された。 ポリミキシンBは、それが他の腸内細菌科に対してあったようにEnterobacter種に対してアクティブではなかったが、Mic50以下の1以下を示していた、Enterobacter分離株の83％が感受性と考えられていた。 ある最近のin vitro研究では、カナダからのEnterobacter分離株の90％以上で2mcg/mL以下のコリスチンMIC90が文書化されています。 中国からの89のcarbapenem nonsusceptible Enterobacteriaceaeの分離株の調査はpolymyxin Bがtigecyclineよりはるかに活動的であったことを示した。

Tigecyclineおよびeravacycline

エンテロバクター肺炎または血流感染症に特異的に示されていないが、tigecyclineはこれらのグラム陰性桿菌に対して優れたin vitro活性を示 多剤耐性グラム陰性桿菌のある実験室での研究では、ティゲサイクリンはすべての生物に対して低いMICを維持した。

エラバサイクリンは、テトラサイクリン類の新しいフルオロサイクリン抗生物質です。 それはtigecyclineに、拡大された活動と類似しています。 それは、e cloacaeを含む感受性生物によって引き起こされる腹腔内感染症の治療のために、2018年にFDAによって承認されました。 臨床データはまだ広範ではありませんが、成長しています。 Tigecyclineにeravacyclineより18年若い患者で使用のためのFDAの承認がありません。