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解説

Ahnらによる研究。 慎重に収集された科学的証拠によって示されるように、臨床医全員が知っている事実は、さらに反省すると、単に真実ではないかもしれないことを 臨床医はすべて、一般に、フェニトインの半減期は約22時間であり、フェニトインの分布量は約0.75L/kg（1,2）であることを知っている。 これらの仮定は目標とされた血清のレベルを達成するためにphenytoinの推薦された毎日の投薬の頻度および投薬の変更の計算のような臨床決定を、導き

古い文献におけるフェニトインの薬物動態の調査は、定常状態ではなく急性で表され、しばしば半減期が短い可能性が高い低用量を使用する。 さらに、薬物代謝が変化する可能性がある最も古い年齢のカテゴリー（すなわち、84歳以上）の患者の研究はほとんどない。

フェニトインのより最近の研究は、多くの場合、慢性薬物使用中に、患者集団と個々の薬物代謝の違いに焦点を当てています。 薬物代謝に対する薬理遺伝学的影響は、現在広くフェニトイン（3）の取り扱いにおける最も個人間の変動のための責任シトクロムP450 2C19（CYP2C19）の遺伝子の多型で、評価されています。 特定の集団は、薬物動態において有意な変動を示す。 例えば、重度の急性外傷性脳損傷を有する患者は、フェニトインの代謝に臨床的に有意な亜急性変化を示し、外傷の最初の2週間以内に400％のVmax（最大代謝率） フェニトインの平均遊離画分の有意な、急速な外傷後増加は、1日目の17％から10日目の24％まで、また文書化されている（4）。 妊娠中の変化はよく知られている（5）。

Ahnらの研究。 慢性フェニトイン療法の人々の二つのグループから描画します: 一般的に、コミュニティに住んでいる健康な人と老人ホームから比較的健康な高齢者。 この研究では、18歳から64歳までの18歳の若者と63歳以上の被験者が登録されました：45歳から65歳までの75、18歳から75歳までの84、および10歳以上の85 注入の日に、調査の議定書は主題がphenytoinの通常の適量に残ることを可能にしましたが、放射性分類されたphenytoinと通常の朝の線量の100mgを代わりにしました。 標識薬物を静脈内または筋肉内に投与し，胃腸薬吸収の個人差を避けた。 遊離および非結合レベルを、次の１ ９ ２時間にわたって測定した。 すべての被験者の総血清レベルは、単一の標識された用量のレベルが後続の196時間にわたって減少したので、安定したままであった。

この研究の重要な知見は、高齢者におけるフェニトインの使用に関するいくつかの信念の反論と、他のデータの決定的な確認の両方にある。 例えば、フェニトインクリアランス（したがって半減期）は成人の寿命にわたって有意に変化しないようであったが、より古い研究では、年齢関連の薬物動態学的変化が高齢者のより低い投薬を必要とすることが示唆されていた。 対照的に、Ahnらの研究では、薬物の初期血清濃度が高いすべての年齢の被験者において、フェニトインクリアランスの劇的な減少があった。 5g/dLの血清濃度では、平均半減期は23.3時間であったが、25g/dLの濃度では半減期は68.5時間に上昇した。 この発見は、フェニトインの毎日の投与が合理的であり、投与変化後に新しい血清レベルを達成する期間が2週間以上かかることを示唆している。 この研究は、フェニトインの分布量が寿命にわたって変化しなかったこと、および標準テキストで引用されている0.894L/kgよりも0.7L/kgに近いことを示 同様に、薬物の結合されていない画分は、高齢者の低い平均血清卵白レベル（したがって、フェニトインの高い遊離画分）を予測する一般的な知恵に反して、加齢に伴って安定しているように見えた6）。しかし、この研究の設計は、標識された薬物の非経口投与の使用によって生物学的利用能の重要な問題が回避されたため、毎日の臨床実践におけるその フェニトインクリアランスと分布量の安定性は、この研究によって説得力を持って実証されていますが、年齢とともに経口薬物吸収の可能性の変化 さらに、いくつかの被験者は、老人ホーム住民の選択された人口から引き出され、研究された各年齢層におけるこれらの住民の相対的な割合は提供され 高齢者の被験者は、コミュニティで自分自身を世話することができない少なくともいくつかの個人を含むグループのための未定義の用語である”比較的健康である”とみなされるもののみを含むようにスクリーニングされた。 研究の患者は、フェニトインと相互作用することが知られている”薬物にはなかった。「著者らが認めるように、この制限は、多剤併用または加齢に関連した腎機能または肝機能の非効率性に苦しむてんかんの典型的な高齢者への所見の適用性を制限する可能性がある。臨床医はこの研究の新しい知見にどのように反応するのでしょうか？

少なくともこの比較的健康な集団からの薬物動態学的データは、所望であれば、任意の年齢でフェニトインの1日1回の投与の使用を強く支持する。 さらに、彼らはより古くかより若い大人の線量の変更の後のフェニトインの血清のレベルを、より早くより2週点検することが変更の効果を過少見積りすることを提案します。 最後に、結果は、フェニトインの投与変化の効果を計算する際に、より高い量の分布の使用を支持する。

おそらく、この論文の出版から収集される別の教訓があります：臨床医がすべて知っていることは、変更することは非常に困難な場合があります。 事実上同じ試験プロトコールを用いた若年成人と高齢者の両方を対象とした以前の薬物動態学的研究では、すべての年齢の成人において予想外に長 この発見は、フェニトイン（40-50時間）だけでなく、カルバマゼピン（21時間、通常引用されている12-17時間）にも当てはまりました。 同様のデータは、抗てんかん薬（すなわち、40mcg/mLの血清濃度で69時間以上のフェニトイン半減期）上の古い、決定的なテキストに引用されている、まだほとんどの開業医は、誰もが知っているものに依存しています（8）。 おそらく、Ahn et alによる論文。 矯正的な声として機能します。