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ディスカッション

ヒドロキシクロロキンおよびクロロキン中毒の懸念が高まると、低カリウム血症が生じ、qrs間隔が広がり、心室頻拍、ナトリウムおよびカリウムチャネル遮断による心臓過敏が生じる。 発作および低血圧を含む神経毒性もまた一般的である。 Hydroxychloroquineおよびクロロキン中毒は米国で比較的まれです; しかし、メディアの注目が高まるにつれて、COVID-19疾患の治療および予防への潜在的な使用に焦点を当て、これらの薬剤からの意図的で意図的な中毒の有病率が増加することが予想されます。 新しいデータに基づくほとんどのCOVID-19関連の臨床状況では、その使用は現在推奨されていませんが、パンデミックの早期に人気があるため、家庭には 医療提供者は、ヒドロキシクロロキン中毒の臨床的特徴を認識し、これらの潜在的に不安定な患者の転帰を改善する医学的介入を理解すべきである。

Hydroxychloroquineはクロロキンに水酸基を導入することによって最初に総合され、動物モデルのクロロキンより約40%より少なく有毒であるために示された経口投与された4-aminoquinoneです。 低毒性およびより容易に供給を与えられて、hydroxychloroquineはマラリアおよび慢性関節リウマチの処置で好まれます。 それにもかかわらず、2つの薬物は、同様の構造的、治療的、薬物動態学的、および毒性学的特性を有する。 従って、hydroxychloroquineの延長された使用か過剰摂取はクロロキンによって引き起こされるそれらに類似した心筋に対する可能性としては致命的な抑制剤の効果 その結果、2つの薬剤は中毒の臨床的特徴がほぼ同一であり、推奨される管理は両方の薬剤で同じである。 経口投与の後で、吸収は急速、ほぼ完全です;摂取の後の30分急速に成長する心臓および神経毒性の効果のボディ鉛の急速な配分。 それは大量の分布（5522L）を有し、肝臓で代謝され、再排泄される。

ヒドロキシクロロキンは、抗原提示細胞のリソソームpHを増加させ、toll様受容体シグナル伝達を減少させ、関節リウマチのような慢性炎症状態の魅力的な薬剤となる。 ヒドロキシクロロキンは、アンギオテンシン変換酵素-2（ACE2）、細胞へのSARS-nCoV-2のエントリを容易にすると考えられている細胞表面受容体のグリコシル 最近、この炎症経路をダウンレギュレートするヒドロキシクロロキンの能力は、新規コロナウイルスSARS-nCoV-2によって引き起こされる急性呼吸窮迫症候群（ARDS）の個体の生存を改善するために仮定された。 Hydroxychloroquineは心臓および大脳ナトリウムチャネルの封鎖によって毒性を出します。 この競合的遮断は強力であり、その結果、心筋細胞における脱分極遅延が生じ、ECG上で100ms以上の拡大QRS複合体として現れる。 大きい線量では、hydroxychloroquineはまた弱さに終ってepileptiform捕捉に終って、そして骨格筋の大脳ナトリウムチャネルを、結合します。 死は、心室性不整脈および難治性発作の設定で起こる。

実験室での評価は、他の潜在的な共摂取量を検査し、カリウム濃度に焦点を当てた基本的な代謝パネルを含める必要があります。 Hydroxychloroquineまたはクロロキンの薬剤の集中はすぐに利用できないし、指導の処置で有用ではないです。 ナトリウムチャネル遮断および低カリウム血症の影響を評価するためにECGを得るべきである。 歴史、主要な身体検査の特徴の存在、低カリウム血症（U波）、長期のQRS複合体、およびECG上のQTc間隔は、臨床医にヒドロキシクロロキンからの中毒の可能性

中等度および重度のヒドロキシクロロキン中毒センターの治療には、二つの主な特徴があります。 第一に，ヒドロキシクロロキンの腎クリアランスを可能にするためには，ＩＶ結晶体容積蘇生を含む支持療法と気道管理が重要である。 さらに、筋肉弱さまたは捕捉の個人の早いorotracheal挿管法は存続を改善するかもしれません。 軽度の低カリウム血症および鎮静または衰弱のないいくつかのQTc延長によって示される軽度の中毒を有する個人では、カリウム置換による積極的な支持療法およびテレメトリ上のQTcの密接なモニタリングで十分である。hydroxychloroquineおよびchloroquineの過剰摂取が深刻な低カリウム血症を引き起こす可能性があるため、カリウムの置換は臨床経過の早い段階で行われるべきである。 これは、qrsを維持するために重炭酸ナトリウム注入を開始すると混乱し、悪化する可能性があります<100msおよび/またはエピネフリン注入 本症例では，重度の低カリウム血症はこれらの薬剤による治療開始よりも前であり，低カリウム血症とヒドロキシクロロキン中毒との因果関係をさらに支持していた。 ほとんどの機関にある特定の期間の非経口的なカリウムの取り替えの量を限るIV電解物の取り替えの指針があります。 しかし、従来のIV置換経路は、ヒドロキシクロロキン中毒および治療誘発性低カリウム血症の相乗効果を打ち消すには不十分である可能性があり、血清濃度が十分に上昇し、心室性不整脈のリスクを最小限に抑えるために、頻繁なモニタリングとともに、アドホックベースで追加の経口カリウムが必要になる可能性がある（図。 1). 中毒後のモニタリングには、細胞内カリウムシフトが発生した後の高カリウム血症の評価が含まれるべきである。 経口投与された活性炭は、ヒドロキシクロロキンの胆道クリアランスを強化し、毒性を減少させることができるが、患者が目を覚まし、警戒し、協力的である場合にのみ考慮されるべきである。 発作、呼吸抑制、または精神状態の変化は、活性炭の吸引につながる可能性があります。 危険および利点は管理前に重量を量られるべきです。

第二の成分は、高用量IVジアゼパムおよびエピネフリン ジアゼパムの推奨用量は、1-2mg/kg体重のIVボーラス投与、続いて1-3mg/kgの24時間の連続注入を含む。 提案されたエピネフリン用量は0.25mcg/kg/分であり、収縮期血圧に滴定する>90mmHg。 これらの薬物は、ヒドロキシクロロキンがその毒性を発揮する薬理学的メカニズムに直接影響する。 ジアゼパムがヒドロキシクロロキンからの心臓伝導異常に対処するメカニズムは議論の余地があるが、クロロキンの過剰摂取の動物モデルは、ジアゼパムが投与されると、クロロキンの全血濃度が増加し、クロロキンの心筋細胞濃度が減少することを示している。 このことは，ジアゼパムが心臓のナトリウムチャネルからのクロロキンの変位を仲介することを示唆している。 第二に、ジアゼパムは心筋細胞GABA受容体を結合することによって抗不整脈効果を発揮する可能性があるが、この仮説は他のベンゾジアゼピンがクロロキン中毒の治療に有効性を欠いている理由を説明していない。 それにもかかわらず、標準的な支持療法と比較したジアゼパム注入の二重盲検プラセボ症例対照試験では、ジアゼパムの添加は中等度のクロロキン中毒患者の経過を変化させないことが示唆された。 この調査には、提示時に有意な不整脈、発作、または低血圧のない中等度の過剰摂取を有する個体のみが含まれていた。 より深刻な中毒者では、ジアゼパムは追加の死亡率または罹患率の利益を有する可能性があることはもっともらしい。 エピネフリンは、ヒドロキシクロロキン中毒の心臓での心拍出量を増加させ、心拍出量を改善する。 その大量の分布と重要なタンパク質結合を考えると、ヒドロキシクロロキンは血液透析を介してクリアランスに従順ではありません。 静脈内の脂質の乳剤(ILE)はまた「脂質の流し」として機能し、血しょうにティッシュからの親油性hydroxychloroquineを再分配することによって処置として、提案されました。 しかし、ILEは、毒素を腸から引き出し、それらの全身循環を増加させることによって逆説的な効果を発揮する可能性がある。 血液透析およびILEの限界効果は不明であるため、逆説的に有害ではないにしても、現在のコンセンサスは、特に患者の状態が標準療法で改善または安定 この場合、潜在的な付随するメトトレキサート中毒に対処するためのロイコボリンの使用は、ヒドロキシクロロキンの薬力学および毒物動態に影響を与えなかった。

カルシウムチャネル遮断薬の過剰投与に対する高用量インスリン優生血療法と同様に、大量のジアゼパムボーラスおよび注入の開始は、一部の臨床医 私たちは、病院薬剤師との早期コミュニケーションと、ジアゼパム連続注入の準備の物流上の課題の認識をお勧めします。 我々のケースでは、1mg/kgで24時間にわたってジアゼパムの連続注入が命じられたが、安全性と操作上の考慮事項が遭遇し、6の間欠的なIV用量を投与する5mgのジアゼパム2時間毎に24時間。 継続的なジアゼパム注入は依然として治療の標準であるが、この介入はいくつかの理由で利用できない可能性がある。 ジアゼパムは長い半減期（33-45時間）を有し、活性代謝産物であるノルジアゼパム（半減期87時間）を有し、IV製剤は40％のプロピレングリコールを含む。 高用量のジアゼパムレジメンを必要とする患者は、腎障害または肝障害を有する患者がリスクが高い乳酸アシドーシスについて監視すべきである。 その高い親油性のために、ジアゼパムは溶液によく組み込まれず、標準的なプラスチック注入袋によって吸着され、患者に投与される薬物が少なくな 特に30分にわたる注入の緊急時の必要性による枕元で行われたらIV液体の希薄により解決から薬剤の沈殿物を引き起こすかもしれません。 したがって、ジアゼパム注入は、まれにしか入手できないガラス容器に希釈せずに調製する必要がある可能性が高い。 幸いなことに、この症例は、ジアゼパムの断続的なIVボーラスが、QRS複合体およびQTc間隔を改善し、不整脈を予防する所望の結果を達成することができることを示している。

薬物不足のためにジアゼパム注射が利用できない場合、または調達が有意な治療遅延をもたらす場合、フェノバルビタールも考慮することができる。 ヒドロキシクロロキンの過剰摂取における心電図異常の改善における代替ベンゾジアゼピン療法の有効性は不明である。 ミダゾラムのような他のベンゾジアゼピンが挿管された個人の鎮静を達成するのに使用されるかもしれない間、これらのベンゾジアゼピンがhydroxychloroquine中毒で記述されている心臓伝導の異常に演説することで有効であるかどうか不明である。

このケースにはいくつかの制限がありました。 これは臨床ケアを導くのに役立つものではないので、この患者を積極的に管理することに焦点を当てました。 定量的なレベルがなければ、この患者の摂取の重症度を認定することは困難である。 それにもかかわらず、我々は、これらの患者のための治療法の選択を導くために身体検査、実験室分析、およびECGを利用するためにヒドロキシクロロキン中毒 第二に、我々は、この患者における他の乱用薬物の不在を記述するための包括的な毒物学スクリーンを得なかった。 患者と家族が提供した病歴とヒドロキシクロロキン中毒と一致する検査所見の存在は、ヒドロキシクロロキン特異的治療を開始するのに十分な信頼性があると感じた。

全体的に、このケースは、ヒドロキシクロロキン中毒の迅速な認識と治療の重要性を示しています。 我々は、臨床医は、この治療に関連する死亡率の増加に対する懸念が高まっているにもかかわらず、COVID-19疾患の潜在的な薬物療法が普及する可能性があ 様々な世界の指導者たちは、その使用をサポートするための厳格な臨床試験データが不足しているにもかかわらず、covid-19疾患を管理するためのヒドロキシクロロキンの使用を繰り返し宣伝してきました。 世界の指導者からの個人的な逸話は、COVID-19の治療および予防におけるヒドロキシクロロキンの使用を促進する厄介な効果を有する可能性がある。 COVID-19流行病の文脈のhydroxychloroquineの使用の連合に加えて、アクアリウムの洗剤（クロロキンの隣酸塩）のようなクロロキンの露出の独特な源を確認し、毒性に一貫した