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議論

この研究では、バンコマイシンAUC24/MICは、MIC値の範囲にわたって40mg/kg/日または60mg/kg/日の推奨小児投与量を受けている小児においてモデル化された。 解析には2つの別々の計算方法が使用されました。 40mg/kg/日の用量では、>400のAUC24/MIC目標は、MRSA分離株のMICが0.5μ g/mlであった場合にのみ達成された。 MIC≤1のMRSAの隔離集団のため。この用量では、ＡＵＣ２ ４／ＭＩＣは常に＜ｄｉｖ ｉ ｄ＝”８ ２ ０ ８ １ ３ｅ８ａ０”＞＜／ｄｉｖ＞４ ０ ０であった。 60mg/kg/日の用量で、AUC24/MIC>400を達成する能力は、MICが1.0μ g/mlであれば大幅に改善された。 しかし、MICが2.0μ g/mlであった場合、60mg/kg/日の用量は依然としてAUC24/MICが400をはるかに下回っていると予測された。 本研究における両方の方法の一般的な一致は、結果に妥当性を貸す。

私たちは、小児のMRSA感染の治療におけるバンコマイシンAUC24/MICを調べる最初の研究です。 動物および成人の文献を拡大することは、auc24/MICがバンコマイシン活性の最良の尺度であり、auc24/MICを達成することを強く示唆している>400は、侵襲的MRSA感染（9、11）の治療に最適なアウトカムをもたらす。 この関係が子供に適用されるかどうかはまだ決定されていません。 我々はこの集団におけるバンコマイシン療法を最適化しようとすると、auc24/MICと小児における臨床転帰を評価する臨床研究が重要になります。バンコマイシンは子供の疑われたか、または証明された侵略的なMRSAの伝染の処置のために一般的ですが、まだこの人口のpharmacokineticsを検査する調査は限られています。

バンコマイシンは子供のpharmacokineticsを検査するために使用されます。 小児におけるAUC24/MICの予測のための私たちの最初のアプローチでは、我々は四つの小児研究（15-18）からバンコマイシンクリアランス推定値を使用しました。 すべての四つは、同様のバンコマイシンAUC24/MIC値を予測したが、Schaadらによって予測された値。 より大きなクリアランス推定値を考えると、各予測についてわずかに低かった。 注目すべきは、他の研究の2つは、乳児（含まれている15、16）。 小児に比べて乳児の腎機能が低下し，バンコマイシンの主要な排泄経路が腎臓であることを考慮すると，これら二つの研究から報告されたバンコマイシンクリアランスは，小児の真のバンコマイシンクリアランスを過小評価している可能性が高い。 したがって、これら二つの研究からの予測は、おそらくAUC24/MICを過大評価する。 バンコマイシンクリアランスの予測モデルを利用した我々の第二のアプローチは、小児文献からバンコマイシンクリアランス推定値を使用して計算されたAUC24/MIC値と一般的に一致していた。 唯一の例外は、60mg/kg/日の用量および1.0μ g/mlのMICで、特に若年の小児においてAUC24/MIC>400を達成しなかった3つの予測モデ これらの三つのうち、BirtとRodvoldモデルは、アンブローズモデルがクレアチニンクリアランス（24）に等しいとしてバンコマイシンクリアランスを表現しながら、幼児（23、25）に見られそうにない非常に高い非腎クリアランス成分を計算した（付録参照）。 これらのアプローチは、AUC24/MICを過小評価する方に結果を偏らせることが期待される。

私たちの分析は、基本的なモデリング作業ではなく、患者データを表します。 モデリングは、追加の小児臨床試験に関連するコスト、時間、および可能な安全性の懸念なしに、初期の洞察を可能にします。 小児患者からの実際の報告された研究データは、大部分の計算に使用された。 残念なことに、小児におけるバンコマイシンの使用に関する薬物動態学的および薬力学的文献は限られており、報告されたデータの多くは、乳児および さらに，バンコマイシンＣ ｌの予測子モデルについては，ほとんどの予測子モデルが成人データから導出されたため，仮定がなされた。 しかし、これらの２つの潜在的な集団バイアスは、小児と比較した場合、乳児および成人の両方が一般的に腎機能を低下させているため、ＡＵＣ２ ４／ＭＩＣ値の それにもかかわらず、小児のAUC24/MICレベルを検証することが重要である。

バンコマイシン血清トラフレベルは、投与を最適化し、毒性を監視するために日常的に推奨されています。 非CNS MRSA感染のための5〜15μ g/mlの目標谷が示唆されている（24）。 しかし、MICクリープの出現と治療失敗の報告の増加に照らして、特定の成人集団（15-20μ g/mlのバンコマイシン血清トラフを達成するための推奨がなされている10）。 子供の標準的な投薬の血清のバンコマイシンのたらいのレベルのレポートは大幅により低いたらいのレベルが共通であることを提案します。 疑いのあるブドウ球菌感染症の治療を受けた乳児および小児の研究では、バンコマイシン40mg/kg/日は6時間ごとに分割され、対照患者のわずか45％（5-15μ g/ml）で目標の谷（15）を達成した。 悪性腫瘍患者では、患者の88％がこれらの目標を達成するために>60mg/kg/日を必要としました。 同様に、Glover et al.（30）、正常な腎機能を有する小児集中治療室患者は、7.8μ g/mlの平均トラフレベルを達成するために60mg/kg/日の平均用量を必要とした。 これらのデータは40mg/kg/日のバンコマイシンの開始の線量が子供のかなり高められたバンコマイシンのたらいのレベルを達成してまずないという考

血清トラフの増加は一般にAUCの増加と関連しているが、血清トラフはAUCを直接反映していない。

トラフは、投与間隔に大きく依存する（すなわち、所与の毎日の投与量に対して、より長い投与間隔は、より低いトラフをもたらす）。 従って、単独でたらいに基づく線量の調節は臨床的に誤解を招くかもしれません。 バンコマイシン曝露（すなわち、 小児におけるAUC）が重要であることが示されているので、小児におけるAUCを測定する臨床的に実用的な方法を開発する必要がある。

MRSA治療の失敗の最近の報告は、薬力学的考慮から理解することができます。 現時点では、2.0μ g/mlのMICが感受性であると考えられている。 しかし、私たちのモデリング作業は、MICが60mg/kg/日であっても2.0μ g/mlの場合、AUC24/MIC>400を達成することはできないことを示 この知見は、同様に成人（で示されている9、31）。 その結果、治療戦略は、MIC≥2.0μ g/mlの侵襲的MRSA感染症の最適な治療のために、リネゾリドまたはダプトマイシンなどの代替薬剤を強く考慮すべきである。 私たちの研究はまた、MICが1.0μ g/mlであっても、子供に40mg/kg/日のバンコマイシン用量を使用するとAUC24/MIC>400を達成しないことを示しており、1.0μ g/mlのMICが与えられた施設で一般的に観察される場合、この用量は最も適切な選択ではない可能性があることを示唆している。 さらに、おそらく感受性株におけるバンコマイシンによる治療失敗（特にMICが≤1.0μ g/mlである場合）は、ヘテロ抵抗の疑いを高めるはずである。

バンコマイシン治療の失敗の増加の懸念のために、MIC50/90の1.0μ g/mlとここで説明されている私たちのモデリング作業は、2008年に新しいバンコマイシン 正常な腎機能および疑われるか、または証明された侵略的なMRSAの伝染の子供のために、私達の最初の開始の線量は60mg/kg/day（15mg/kg IV q6h）です。 我々の研究の結果に基づいて、この投与戦略は、一般的に1.0μ g/mlのMICでブドウ球菌分離株を治療する他の小児施設に適している可能性が高い。要約すると、40mg/kg/日の小児における現在の経験的バンコマイシン用量推奨は、MICが1.0μ g/ml以上のMRSAにおけるAUC24/MIC>400の推奨薬力学的目標を達成 これらの調査結果の含意は次のとおりである:1)子供の侵略的なMRSAの伝染のempiric処置は60mg/kg/dayのバンコマイシンの線量を考慮するべきである; 2)MICの傾向の活動的な監視は線量の考察を始めることで重要です;3)それ以上のpharmacokineticおよび薬力学の調査はバンコマイシンの投薬を最大限に活用するた