Premarinの奇妙なケース

1986年まで、Premarinはそれほど大したことではありませんでした。 妊娠した牝馬から隔離されて、50以上のエストロゲンを含んでいると今知られている複雑な混合物は月経閉止期のほてりそして他の徴候のための処置としてWyeth Ayerst（フィラデルフィアで基づくアメリカの家プロダクトの今部分）によって1942年に導入されました。 それは製造業者にとって成功した製品でしたが、その最高の日はまだ来ていませんでした。

1986年に、FDAはpremarinおよび他の短期作用性エストロゲンが骨粗しょう症と関連付けられる骨の損失の戦いで有効だったことを発表しました。 突然、女性が短期的に取っていた薬は、長期的な慢性的な問題のための選択の治療でした。

“プレマリンが骨粗鬆症の適応症を付与されるまで、誰もが何かをするための大きな市場はありませんでした”とDuramed Pharmaceuticals、Inc.の臨床業務担当副社長Kenneth Phelps氏は述 （シンシナティ、オハイオ州）。 Duramedにこの新発見のニッチで開発することを望んだ抱合させたエストロゲンUSPとして単に知られているPremarinの一般的な版があった。 “市場はオープンバースト、とPremarinは一日を押収した。 文字通り、すべての閉経後の女性は、彼女の人生の残りのためにプレマリンを取る必要があります”とPhelps氏は言います。

新しい指標は驚異的な市場を約束したが、それはまた、科学的な議論をオフに触れました。 突然、FDAは、短期間の使用に安全で効果的であることが実証されていたが、それ以外の点では理解されていなかった魔女の醸造製品に直面しました。 最初のテストは既存のジェネリック医薬品は即時解放だったが、Premarinのタブレットが遅い解放の生物学的利用能パターンに続いたことを示した。 ”彼らは言った、”whoops、私たちはたくさんあるかもしれないので、それを持つことはできません”とPhelps氏は言います。

“ジェネリック医薬品はプレマリンと交換可能であることを証明しましたが、科学の観点から見た場合、そうではありませんでした”とFDAの薬物評価研究センター（CDER）のディレクターであるJanet Woodcock氏は述べています。

代理店はすぐにプレマリンの生物学的利用能とその医薬品特性を決定することに着手しました。 その結果、ジェネリック業界のメンバー、Wyeth Ayerst、およびFDAの間で長い闘争が起こりました。 戦闘の結果は、アメリカの女性への売上高が1999年に$1.5億を超えた薬の将来の選択肢を決定するため、女性の擁護団体もこの行為に参加しました。

別の標準
プレマリンが1942年に導入されたとき、連邦法はWyeth Ayerstにその有効性ではなく安全性のみを証明す しかし、1962年の食品、医薬品、化粧品法の改正に対応して、FDAは既存の製品を検討しました。 1972年に、代理店はPremarinおよび他のエストロゲンプロダクトがずっとmenopausal徴候の処置で有効であることを発表する連邦登録簿の通知を出版しました。 代理店はまた2つのエストロゲン—estroneの硫酸塩およびequilinの硫酸塩—がPremarinの活動に主に責任があることを決定し、一般的な版の省略された新しい薬剤の塗布(ANDA)の服従のための基礎を築いた。

しかし、1980年代の精査は別の絵を描いた。 即時の発見はPremarinと一般的な版間の生物学的利用能の格差だったが、混合物の複雑さ—Premarinは生物学的活性のレベルが付いている50またはより多くのエ

FDAは、プレマリンを服用している女性のエストロゲンの血液および尿濃度の詳細な分析を実施し、最終的には市場に出回っている合成ジェネリック医薬品はもはやジェネリック医薬品とはみなされないと結論づけた。

1991年に、FDAは爆弾を落とし、一般的なエストロゲンのためのすべてのANDAsの承認を撤回し、Premarinをもう一度単独で市場に残しました。 それは風邪で薬剤のジェネリック医薬品を作り出していたBarr LaboratoriesおよびDuramedのような会社を去った。 1992年に、米国薬局方は3つの付加的なエストロゲンがあらゆる一般的な版に含まれなければならないことを規定するmonographを解放しました。

プレマリンの巨大な市場のシェアの魅力は、DuramedとBarrが再び試してみて、両社はそれぞれ1994年と1995年に新しいANDAsを提出しました。 “プレマリンと生物学的に同等の製品を得ることは困難な成果になるだろう。 それはコストがかかり、リスクが高く、BarrとDuramedはそれに打撃を与えることに興味を持っていた唯一の二人の戦闘員でした”とDuramedのPhelpsは言います。

良いニュースは、ANDAは生物学的同等性と適切な製造管理の実証のみを必要とし、有効性の追加の証拠はないということでした。悪いニュースは、より多くの障害物が先に横たわっているということでした。

1995年までに、Barr Laboratoriesはestrone sulfateとequilin sulfateを含む合成物質を開発し、その年の7月にANDAを提出しました。 しかし、1994年11月に、プレマリンの成分に関する独自の研究を行っていたWyeth Ayerstは、プレマリンの別の重要な成分であるdelta—8,9—dehydroestrone sulfate（DHES）を発見したと主張し、FDAに市民の請願書を提出した。 同社は、FDAが1990年代初頭にPremarinの成分を特徴付けるように依頼する前からプロジェクトに取り組んでいた、とESI Lederleの社長であるMike Dey氏は述べています。 Davids,PA）は、Wyeth Ayerstの一部門で、親会社はAmerican Home Productsです。

“私たちは、製品の複雑さのために、代理店が共役エストロゲンに他のジェネリック医薬品に必要なものとは異なる基準を適用することを懸念し . . 彼らは、基準がすべての製品にわたって一貫していることを確認するために困難な科学的な質問を介して作業するのではなく、基準を下げることに 骨粗しょう症は骨の弱さの手始めまでそれ自身を明らかにしないいわゆる無声病気であるので特定の問題である。 「それは静かであるため、女性は骨が骨折するまで治療が機能していないかどうかを認識しません。 代理店が基準を緩和すると、女性はもはや骨粗鬆症から保護するために必要な有効性を得ていることを確信できなくなりました”とLey氏は言います。

同社は前臨床証拠を収集し、DHESがユニークな臨床プロファイルを持っていたことを示した二つの臨床試験を実施していました。 FDAは検討中の新しい情報を取り、1995年7月に、代理店の豊饒および母性的な健康の薬剤の諮問委員会はestroneの硫酸塩およびequilinの硫酸塩がPremarinの活動を説明して十分であったかどうか誰も示さなかったことを宣言しました。 代理店はそれからプロダクトがPremarinと薬学的に同等だったことを証明するためにジェネリック薬品の製造業者に重荷を置くことを決定することに

1997年までに、“FDAは再びその位置を変更し、天然産物だけが行うと述べた”とBarr Laboratoriesの会長兼CEOであるBruce L.Downey氏は述べています。その位置は1997年5月のメモで概説された。

それでも、FDAはその決定に軽く来ませんでした。 ロジャー-L-ウィリアムズによると、1990年代初頭にジェネリック医薬品事務所のディレクターを務め、1994年から今年までCDERの副所長を務めたロジャー-L-ウィリアムズは、米国薬局方のCEO兼エグゼクティブ-バイスプレジデントに就任した。

“と結論付けました。 . . 医薬品の同等性を実証するためには、ジェネリックに負担がかかります”とWilliams氏は述べています。 “私は、パイオニアは常に証拠の負担を持っていると主張します,そこにあるものは何でも安全性と有効性を作成しているものであること. 問題の一部は、Premarinが（政府が）有効性ではなく安全性の証明のみを必要とした時に承認されたことでした。 FDAが1971年にPremarinの有効性の状態を改善したときに、代理店は2つの第一次原料が効力を作成したと結論しました。”

ウィリアムズは彼の同僚を説得することができませんでした。 ”だから、いくつかの点で、彼らは（ジェネリックの）ものを残したい場合は、ジェネリックのメーカーに負担がありますが、我々は不条理にそれを減らすことは “しかし。 . . あなたは10または20エストロゲンの少量を持っているかもしれないし、あなたのイノベーター製品と同じestrogenic効力を持つためにそれらを追加する必要が”

一般的な生産者のための背の高い注文？ Woodcockはそれがあることを認めています。 「私達は私達が自然に得られたエストロゲンプロダクトがPremarinと薬学的に同等であると見つけることができることもっともっともらしいと思った

前進
その宣言は、少なくとも現時点では、一般的なスクランブルを効果的に終了しました。 今年の月に、FDAはジェネリック医薬品の別のラウンドを引き起こす可能性がプレマリンの化学分析のためのドラフトガイダンス文書を発表しました（www.fda.gov/cder/guidance/3668dft.pdf）。 まだ、ウィリアムズはPremarinの一般的のための見通しが荒涼としていることを考える。 “閉経の血管運動症状を治療するために利用可能な製品がたくさんあります。 . . . 私は人々が自然製品のジェネリック医薬品を開発しようとしていると思いますが、それは難しいでしょう。”

Duramedは、1999年にほてりの治療のために最終的に承認されたCenestinと呼ばれる製品のためにANDAを提出し、プッシュすることに決めました。 しかし、それはその見通しを減衰させるジェネリックの地位を持っていません。 それでも、フェルプスは楽観的です。 Cenestinは彼がPremarinの生物学的利用能の特性より優秀で、胸の痛みのような副作用を減らすことができることを信じる制御解放の伝達システムに基づいて 「おそらくCenestinのより好ましい血中濃度プロファイルで、女性は私たちの薬のより良い耐性を見つけるかもしれません」と彼は言い、女性は乳房の圧痛、出血、または乳がんの発症に関する懸念などの副作用のためにプレマリンの服用をやめることが多いと指摘しています。驚くことではないが、ダウニーは結果にイライラしています。

“私はこのように基準が変更された他のケースを考えることはできません、そしてこれは二度起こりました。 私はアメリカの家プロダクトが政治競技場の異常な量の注意を支払い、非常に才能豊かな法的およびロビー活動の才能との彼ら自身を武装させた それは科学に対する政治の勝利でした”と彼は言います。 それにもかかわらず、BarrはFDAが一般的として考慮されることでよりよい打撃があるかもしれない代わりとなる自然な源のと同様、位置を変えることを期待して合成物質の研究を続けます。

デュラメッドのフェルプスはより楽天的です。 “株主として、あなたはFDAが私たちの下から敷物を引き出したと感じています。 それは公正ですか？ あなたが政府の最高のアドバイスに基づいて投資したという感覚があり、その後、あなたはプロセスのために失われました。 しかし、科学者として、あなたは毎日何かを学びます。 . . 標準を修正することは不可能です。 あなたが何か新しいことを学ぶまで、最高の理解が保持されます。 科学的な観点から、Wyeth Ayerstはそれを利用しました」と彼は言います。ウッドコックは同情的ですが、しっかりしています。

“コミュニティは、既存のモノグラフから長い間一緒に行ったので、私はいくつかの苦味がある知っています。 その間、科学はかなり変わり、エストロゲンおよび受容器の私達の知識は増加しました。 . . . それはモノグラフに基づいて新製品を開発した人々にとって公平ではありませんでした”と彼女は認めています。

学んだ教訓
創薬のすべての面と同様に、科学は上に行進します。 そしてPremarin上の論争は企業およびFDA両方のために苦痛でしたが、まだ実を結ぶかもしれません。エストロゲンに月経閉止期およびosteoporosisしょう症の徴候の除去をはるかに越えて適用があります—調査は心循環器疾患、Alzheimerの病気および他の条件に対して保 そして、エストロゲンのより複雑な理解は乳癌のエストロゲン敏感な形態との戦いで助けることができます。Deyによると、その生理学的役割は特定されていませんが、一般的にはER-aとは異なる組織に存在します。

1995年、研究者らはラットの第2のエストロゲン受容体であるER-bを発見しました。

“一部の研究者は、他の人は、彼らが独立して機能する明確な受容体であると信じている間、彼らは、他の上に一方の効果を調節することができると . . ベータ受容体の選択性を確立できれば、アルファ受容体と比較してどの遺伝子がオンになっているかを比較することができます。 プレマリンの成分の多くは、2つの受容体との結合親和性が異なります」とDey氏は言います。

それは、プレマリンジェネリックを手で絞ったすべてが完全に無駄ではなかったかもしれないことを示唆しています。 化合物をいじめると魔女の醸造の無数のコンポーネントの生物学的活性を理解するための努力は、疾患における二つの受容体の重要性がますます明 「Αまたはβに選択的で、有効性を高め、副作用を最小限に抑えることができる分子を見つけることができれば、それはこのすべての非常にエキサイティングな結果になるでしょう」とDey氏は言います。

その他の骨粗鬆症薬物療法
閉経後の骨粗鬆症を予防し、軽減するために昔からの治療は、エストロゲン補充療法 これらの中で、raloxifeneが骨粗しょう症の防止のためのFDAによって、最近承認されてしまった選択的なエストロゲンの受容器の変調器(SERMs)はあります。 1995年に、alendronate、bisphosphonateの混合物は、postmenopausal女性の骨粗しょう症を扱うのに使用される最初のnonhormonal規定の薬になりました。 骨の破壊を抑制するのを助けることによって、薬物は骨密度の累積的な増加をもたらす。 最近の臨床試験では、risedronate、58%まで低い骨のミネラル密度の女性の情報通のひびの危険減る別のbisphosphonateの混合物。 主な副作用として、bisphosphonateの混合物は消化が良い無秩序を引き起こすことができます。