Zika-Virus och fosterskador-granska bevisen för orsakssamband

tabell 1. Tabell 1. Shepards kriterier för bevis på teratogenicitet hos människor som tillämpas på förhållandet mellan Zika-virusinfektion och mikrocefali och andra hjärnanomalier.1994 föreslog Thomas Shepard, en pionjär inom teratologi, en uppsättning av sju kriterier för ”bevis” på mänsklig teratogenicitet (Tabell 1) som införlivade båda metoderna.9 dessa kriterier var en sammanslagning av kriterier som utvecklats av andra teratologer och styrdes av metoder som användes för att identifiera tidigare teratogener. Dessa kriterier har använts för att vägleda diskussioner om orsakssamband i teratologirelaterade tvister 30 och för att bedöma andra potentiella teratogener.10 Vi använde Shepards kriterier9 som ett ramverk för att utvärdera om de för närvarande tillgängliga bevisen stöder hypotesen att prenatal Zika-virusinfektion är en orsak till mikrocefali och andra hjärnanomalier (Tabell 1).

enligt dessa kriterier fastställs orsakssamband när antingen kriterierna 1, 3 och 4 (sällsynt exponerings–sällsynt defektmetod) eller kriterierna 1, 2 och 3 (epidemiologisk metod) är uppfyllda. Det första kriteriet säger att en bevisad exponering för ett medel måste ske vid en kritisk tidpunkt under prenatal utveckling. Den allvarliga mikrocefali och andra hjärnanomalier som har observerats hos många spädbarn överensstämmer med en infektion som inträffar under graviditetens första eller tidiga andra trimester. Flera fallrapporter och studier har visat att kvinnor som hade foster eller spädbarn med medfödda hjärnanomalier som trodde, på grundval av moderns symtom eller laboratoriebekräftelse, berodde på Zika-virusinfektion infekterades under graviditetens första eller tidiga andra trimester, vilket bestämdes antingen enligt tidpunkten för symtomen eller enligt tidpunkten för resan till ett område där Zika-virus är endemiskt.14-20 en analys av tidpunkten för laboratoriebekräftad Zika-virusöverföring i vissa stater i Brasilien och av ökningen av fallen av mikrocefali identifierade första trimestern som den kritiska tidsperioden för infektion.1 Zika-virusinfektioner som inträffar senare under graviditeten har associerats med dålig intrauterin tillväxt, fosterdöd eller i vissa graviditeter, defekter på prenatal avbildning som ännu inte har bekräftats postnatalt eftersom graviditeterna pågår.14 vi drar slutsatsen att Shepards första kriterium har uppfyllts.

Shepards andra kriterium kräver att två epidemiologiska studier av hög kvalitet stöder föreningen. Även om ekologiska data inte nödvändigtvis kvalificerar sig som en epidemiologisk studie, är data från Brasilien angående den tidsmässiga och geografiska sambandet mellan Zika-virusinfektion och det senare utseendet hos spädbarn med medfödd mikrocefali övertygande.1,31,32 två epidemiologiska studier ger också stöd.2,14 i en studie som genomfördes under utbrottet i Brasilien testades 88 gravida kvinnor som hade haft utslag under de senaste 5 dagarna för Zika-virus RNA. Bland de 72 kvinnorna som hade positiva tester genomgick 42 prenatal ultraljud och fostrets abnormiteter observerades hos 12 (29%); ingen av de 16 kvinnorna med negativa tester hade fostrets abnormiteter. De avvikelser som observerades vid ultraljud varierade mycket, och vissa fynd saknade postnatal bekräftelse eftersom graviditeterna pågick.14

en retrospektiv analys efter utbrottet 2013-2014 av Zika-virussjukdom i Franska Polynesien identifierade åtta fall av mikrocefali; författarna använde serologiska och statistiska data och matematisk modellering för att uppskatta att 1% av foster och nyfödda som föddes till mödrar som hade smittats med Zika — virus under första trimestern hade mikrocefali2-en prevalens som var ungefär 50 gånger så hög som den uppskattade baslinjens prevalens. Denna uppskattning baserades dock på litet antal, konfidensintervall var breda och risken för andra negativa resultat (t.ex. andra hjärnanomalier) bedömdes inte.2 Även om dessa studier ger viktiga bevis till stöd för ett orsakssamband mellan Zika-virus och mikrocefali och andra hjärnanomalier, har båda begränsningar som noteras av deras författare, såsom brist på kontroll för förvirrande faktorer och relativt litet antal fall, och därför uppfyller de inte de stränga kriterier som Shepard fastställt. Således drar vi slutsatsen att Shepards andra kriterium ännu inte har uppfyllts.

det tredje kriteriet, noggrann avgränsning av kliniska fall med upptäckten av en specifik defekt eller syndrom, verkar vara uppfyllt. Tidigare teratogener har orsakat specifika fosterskador eller syndrom snarare än ett brett spektrum av fosterskador.33 många foster och spädbarn med förmodad medfödd Zika-virusinfektion har haft ett typiskt mönster, inklusive svår mikrocefali, intrakraniella förkalkningar och andra hjärnanomalier, ibland åtföljda av ögonfynd, överflödig hårbotten, arthrogryposis och clubfoot15, 20-23; sådana fynd har lett författare att använda termen ”medfödd Zika syndrom.”22,34,35 på grundval av kliniska detaljer från ett begränsat antal fall har vissa spädbarn med förmodad medfödd Zika-virusinfektion haft funktioner som överensstämde med fostrets hjärnstörningssekvens, 24 en fenotyp som involverar hjärnan som kännetecknas av svår mikrocefali,överlappande kranial suturer, framträdande occipitalben, överflödig hårbotten och betydande neurologisk försämring.20,22 till exempel 11 av 35 spädbarn (31%) med mikrocefali vars fall rapporterades till ett brasilianskt hälsoministerium hade överdriven och överflödig hårbotten,20 ett resultat som inte vanligtvis ses i andra former av mikrocefali.36 dessa fynd tyder på ett avbrott i cerebral tillväxt, men inte i hårbotten, efter en skada (t.ex. virusinfektion, hypertermi eller vaskulär störning) som inträffade efter den initiala bildandet av hjärnstrukturer, följt av partiell kollaps av skallen. Den fetala hjärnstörningssekvensen är sällsynt; endast 20 fall identifierades i en litteraturöversikt 2001.24

Shepards fjärde kriterium hänvisar till sambandet mellan en sällsynt exponering och en sällsynt defekt; vi drar slutsatsen att detta kriterium också har uppfyllts. Konceptet bakom detta kriterium är att en sällsynt defekt som uppstår efter en sällsynt exponering under graviditeten innebär orsakssamband på grund av osannolikheten för de två sällsynta händelserna som inträffar tillsammans.10 mikrocefali är en sällsynt defekt som beräknas förekomma hos 6 spädbarn per 10 000 levande födda spädbarn i USA.25 Zika-virus skulle inte vara en sällsynt exponering bland kvinnor som bor i Brasilien under Zika-virusutbrottet. Rapporter om negativa födelseutfall bland resenärer som bara tillbringade en begränsad tidsperiod i ett område där det finns aktiv Zika-virusöverföring överensstämmer dock med att Zika-virus är en sällsynt exponering.16,18,19

en ny rapport är illustrativ: en gravid kvinna reste i 7 dagar till Mexiko, Guatemala och Belize under sin 11: e graviditetsvecka och hade ett positivt test för Zika-virusimmunoglobulin M (IgM) antikroppar 4 veckor senare. Vid fetal ultraljud och magnetisk resonansavbildning utförd vid 19 till 20 veckors graviditet diagnostiserades allvarliga hjärnanomalier hos fostret och graviditeten avslutades vid 21 veckors graviditet. Mikrocefali var inte närvarande vid graviditetsavbrott, men huvudomkretsen hade minskat från den 47: e percentilen vid 16 veckors graviditet till den 24: e percentilen vid 20 veckors graviditet (ett resultat som överensstämmer med tidpunkten för minskande huvudstorlekar i tidigare fall),14 vilket tyder på att mikrocefali skulle ha utvecklats hos fostret om graviditeten fortsatte.16 i den här kvinnan skulle Zika-viruset betraktas som en sällsynt exponering, och hennes foster hade ett sällsynt resultat.

de tre sista kriterierna är användbara om de är närvarande, men de anses inte vara nödvändiga. Det femte kriteriet, behovet av en djurmodell som visar teratogenicitet, har inte uppfyllts. Även om djurmodeller har visat att Zika-virus är neurotropiskt,har 27,28 inga studier som testats för teratogenicitet i en djurmodell publicerats, även om studier pågår. Det sjätte kriteriet, att föreningen ska göra biologisk mening, är tydligt uppfyllt här. Andra virusinfektioner har haft liknande effekter (mikrocefali och ögonproblem).24,26 Dessutom stöder patologiska bevis denna förening: Zika-virus RNA har setts i skadade mononukleära celler (förmodligen gliaceller och neuroner) i hjärnan hos nyfödda med mikrocefali,17 och viruset verkar vara neurotropiskt.17,19 levande Zika-virus har odlats från hjärnan hos ett foster med svåra hjärnanomalier efter moderns infektion vid 11 veckors graviditet.16 vidare infekterar Zika-virus effektivt neurala stamceller och producerar celldöd och onormal tillväxt, vilket ger en möjlig mekanism för mikrocefali.29 Det sjunde kriteriet, bevis i ett experimentellt system att medlet verkar i oförändrat tillstånd, syftar till mediciner eller kemisk exponering och gäller inte smittämnen. Med tanke på Shepards kriterier som ramverk har kriterierna 1, 3 och 4 uppfyllts — bevis som anses vara tillräckliga för att identifiera ett medel som teratogen.