Zikavirus en aangeboren afwijkingen-herziening van het bewijs voor causaliteit

Tabel 1. Tabel 1. Shepard ‘ s Criteria voor het bewijs van teratogeniciteit bij mensen zoals toegepast op de relatie tussen Zika Virus infectie en microcefalie en andere hersenen anomalieën.in 1994 stelde Thomas Shepard, een pionier op het gebied van teratologie, een reeks van zeven criteria voor “bewijs” van teratogeniciteit bij de mens voor (Tabel 1) waarin beide benaderingen zijn opgenomen.9 deze criteria waren een samenvoeging van criteria ontwikkeld door andere teratologen en geleid door methoden die werden gebruikt om eerdere teratogenen te identificeren. Deze criteria zijn gebruikt om discussies over causatie in teratologie-gerelateerde litigation30 te begeleiden en om andere potentiële teratogenen te beoordelen.10 We gebruikten Shepard ‘ s criteria9 als raamwerk om te beoordelen of het momenteel beschikbare bewijs de hypothese ondersteunt dat prenatale Zika-virusinfectie een oorzaak is van microcefalie en andere hersenafwijkingen (Tabel 1).

volgens deze criteria wordt een oorzakelijk verband vastgesteld wanneer ofwel aan de criteria 1, 3 en 4 (benadering met zeldzame blootstelling–benadering met zeldzame gebreken) ofwel aan de criteria 1, 2 en 3 (epidemiologische benadering) is voldaan. Het eerste criterium stelt dat een bewezen blootstelling aan een agens moet plaatsvinden op een kritiek moment tijdens de prenatale ontwikkeling. De ernstige microcefalie en andere hersenafwijkingen die bij veel zuigelingen zijn waargenomen, komen overeen met een infectie die optreedt in het eerste of vroege tweede trimester van de zwangerschap. Uit verschillende case reports en studies is gebleken dat vrouwen met foetussen of zuigelingen met aangeboren hersenafwijkingen waarvan op basis van de symptomen van de moeder of de laboratoriumbevestiging werd aangenomen dat ze te wijten waren aan een infectie met het zikavirus, geïnfecteerd waren in het eerste of vroege tweede trimester van de zwangerschap, bepaald op basis van het tijdstip van de symptomen of op basis van het tijdstip van reizen naar een gebied waar het zikavirus endemisch is.14-20 een analyse van het tijdstip van door laboratorium bevestigde overdracht van het Zika-virus in bepaalde staten in Brazilië en van de toename van het aantal gevallen van microcefalie identificeerde het eerste trimester als de kritieke periode voor infectie.1 Zika-virusinfecties die later tijdens de zwangerschap optreden, zijn geassocieerd met een slechte intra-uteriene groei, foetale dood, of in sommige zwangerschappen, defecten op prenatale beeldvorming die nog niet postnataal zijn bevestigd omdat de zwangerschappen aan de gang zijn.14 wij concluderen dat aan het eerste criterium van Shepard is voldaan.

Shepard ‘ s tweede criterium vereist dat twee epidemiologische studies van hoge kwaliteit de associatie ondersteunen. Hoewel ecologische gegevens niet noodzakelijk als epidemiologisch onderzoek kunnen worden aangemerkt, zijn gegevens uit Brazilië met betrekking tot de temporele en geografische associatie tussen Zika-virusinfectie en het latere optreden van zuigelingen met aangeboren microcefalie overtuigend.1,31,32 twee epidemiologische studies bieden ook ondersteuning.2,14 in een onderzoek dat tijdens de uitbraak in Brazilië werd uitgevoerd, werden 88 zwangere vrouwen die in de voorgaande 5 dagen huiduitslag hadden gekregen, getest op zikavirus-RNA. Van de 72 vrouwen met positieve tests, 42 onderging prenatale echografie, en foetale afwijkingen werden waargenomen bij 12 (29%); geen van de 16 vrouwen met negatieve tests had foetale afwijkingen. De afwijkingen die werden waargenomen op echografie varieerde sterk, en sommige bevindingen ontbrak postnatale bevestiging omdat de zwangerschappen waren aan de gang.14

een retrospectieve analyse na de uitbraak van het zikavirus in Frans-Polynesië in 2013-2014 wees acht gevallen van microcefalie aan; de auteurs gebruikten serologische en statistische gegevens en wiskundige modellering om te schatten dat 1% van de foetussen en pasgeborenen die geboren waren uit moeders die in het eerste trimester besmet waren met het Zika — virus, microcephaly2 had-een prevalentie die ongeveer 50 keer zo hoog was als de geschatte baseline-prevalentie. Deze schatting was echter gebaseerd op kleine aantallen, betrouwbaarheidsintervallen waren breed en het risico op andere nadelige uitkomsten (bijvoorbeeld andere hersenafwijkingen) werd niet beoordeeld.2 Hoewel deze studies belangrijke bewijzen leveren ter ondersteuning van een causaal verband tussen zikavirus en microcefalie en andere hersenafwijkingen, hebben beide beperkingen zoals opgemerkt door hun auteurs, zoals een gebrek aan controle voor verstorende factoren en relatief kleine aantallen gevallen, en daarom voldoen ze niet aan de strenge criteria van Shepard. Wij concluderen dus dat aan het tweede criterium van Shepard nog niet is voldaan.

aan het derde criterium, een zorgvuldige afbakening van klinische gevallen waarbij een specifiek defect of syndroom wordt vastgesteld, lijkt te zijn voldaan. Eerdere teratogenen hebben eerder specifieke geboorteafwijkingen of syndromen veroorzaakt dan een brede waaier van geboorteafwijkingen.33 Veel foetussen en zuigelingen met veronderstelde congenitale Zika-virusinfectie hebben een typisch patroon gehad, waaronder ernstige microcefalie, intracraniale calcificaties en andere hersenafwijkingen, soms vergezeld van oogbevindingen, redundante hoofdhuid, arthrogryposis en clubfoot15, 20-23; dergelijke bevindingen hebben ertoe geleid dat auteurs de term “congenitale Zika-syndroom gebruiken.”22,34,35 op basis van klinische gegevens uit een beperkt aantal gevallen, hebben sommige zuigelingen met veronderstelde congenitale Zika-virusinfectie kenmerken gehad die consistent waren met de volgorde van de foetale hersenverstoring,24 een fenotype waarbij de hersenen betrokken zijn dat wordt gekenmerkt door ernstige microcefalie, overlappende craniale hechtingen, prominente occipitale bot, redundante hoofdhuid en aanzienlijke neurologische stoornissen.20,22 bijvoorbeeld, 11 van de 35 zuigelingen (31%) met microcefalie waarvan de gevallen werden gemeld aan een Braziliaanse Ministerie van gezondheid register had overmatige en redundante hoofdhuid huid,20 een bevinding die niet typisch wordt gezien in andere vormen van microcefalie.Deze bevindingen suggereren een onderbreking van de cerebrale groei, maar niet in die van de hoofdhuid, na een verwonding (bijv., virale infectie, hyperthermie, of vasculaire verstoring) die zich voordeed na de initiële vorming van hersenstructuren, gevolgd door gedeeltelijke ineenstorting van de schedel. De foetale hersenverstoring is zeldzaam; slechts 20 gevallen werden geïdentificeerd in een literatuurstudie in 200124

Shepard ‘ s vierde criterium verwijst naar het verband tussen een zeldzame blootstelling en een zeldzaam defect; we concluderen dat ook aan dit criterium is voldaan. Het concept achter dit criterium is dat een zeldzaam defect dat optreedt na een zeldzame blootstelling tijdens de zwangerschap veroorzaakt wordt door de onwaarschijnlijkheid van de twee zeldzame gebeurtenissen die samen voorkomen.Microcefalie is een zeldzaam defect dat naar schatting voorkomt bij 6 zuigelingen per 10.000 levendborn zuigelingen in de Verenigde Staten.25 zikavirus zou geen zeldzame blootstelling zijn onder vrouwen die in Brazilië wonen tijdens de uitbraak van het zikavirus. Meldingen van ongunstige geboorteresultaten bij reizigers die slechts een beperkte periode doorbrachten in een gebied waar actieve overdracht van het zikavirus plaatsvindt, komen echter overeen met het feit dat het zikavirus een zeldzame blootstelling is.16,18,19

een recent rapport is illustratief: een zwangere vrouw reisde gedurende 7 dagen naar Mexico, Guatemala en Belize tijdens haar 11e week van de dracht en had een positieve test voor zikavirus immunoglobuline M (IgM) antilichamen 4 weken later. Op foetale echografie en magnetic resonance imaging uitgevoerd op 19 tot 20 weken van de zwangerschap, ernstige hersenafwijkingen werden gediagnosticeerd bij de foetus, en de zwangerschap werd beëindigd op 21 weken van de zwangerschap. Microcefalie was niet aanwezig op het moment dat de zwangerschap werd beëindigd, maar de hoofdomtrek was afgenomen van het 47e percentiel bij 16 weken zwangerschap tot het 24e percentiel bij 20 weken zwangerschap (een bevinding die consistent is met de timing van afnemende hoofdgrootte in eerdere gevallen) 14,wat erop wijst dat microcefalie zich bij de foetus zou hebben ontwikkeld als de zwangerschap was voortgezet.16 bij deze vrouw zou het zikavirus als een zeldzame blootstelling worden beschouwd, en haar foetus had een zeldzame uitkomst.

de laatste drie criteria zijn nuttig als ze aanwezig zijn, maar worden niet als essentieel beschouwd. Aan het vijfde criterium, de noodzaak van een diermodel dat teratogeniteit aantoont, is niet voldaan. Hoewel diermodellen hebben aangetoond dat het zikavirus neurotropisch is,zijn er geen studies gepubliceerd die in een diermodel op teratogeniciteit zijn getest,hoewel er nog studies aan de gang zijn. Het zesde criterium, dat de associatie biologisch zinvol moet zijn, wordt hier duidelijk vervuld. Andere virale infecties hebben vergelijkbare effecten gehad (microcefalie en oogproblemen).Bovendien ondersteunt pathologisch bewijs deze associatie: zikavirus RNA is waargenomen in beschadigde mononucleaire cellen (vermoedelijk gliacellen en neuronen) in de hersenen van pasgeborenen met microcefalie,17 en het virus lijkt neurotropisch te zijn.17,19 levend zikavirus is gekweekt uit de hersenen van een foetus met ernstige hersenafwijkingen na maternale infectie na 11 weken zwangerschap.Bovendien infecteert het Zika-virus op efficiënte wijze neurale voorlopercellen en veroorzaakt het celdood en abnormale groei, waardoor een mogelijk mechanisme voor microcefalie wordt gecreëerd.29 het zevende criterium, het bewijs in een experimenteel systeem dat het agens in ongewijzigde staat werkt, is gericht op medicatie of chemische blootstelling en is niet van toepassing op infectieuze agentia. Aldus, gegeven Shepard ‘ s criteria als kader, criteria 1, 3, en 4 zijn voldaan — bewijs dat voldoende wordt geacht om een agent als teratogeen te identificeren.