Virus Zika a vrozené vady-přezkoumání důkazů kauzality

Tabulka 1. Tabulka 1. Shepardova kritéria pro důkaz teratogenity u lidí aplikovaná na vztah mezi infekcí virem Zika a mikrocefalií a dalšími anomáliemi mozku.

V roce 1994, Thomas Shepard, průkopník v oblasti teratologii, navrhla soubor sedmi kritérií pro „důkaz“ lidská teratogenní účinky (Tabulka 1), které jsou začleněny oba přístupy.9 Tato kritéria byla sloučením kritérií vyvinutých jinými teratology a vedených metodami, které byly použity k identifikaci předchozích teratogenů. Tato kritéria byla vodítkem diskuse o příčinné souvislosti v teratologii související s litigation30 a posoudit dalšími potenciálními teratogeny.10 využili Jsme Sheparda criteria9 jako rámec pro vyhodnocení, zda je v současné době dostupné důkazy podporují hypotézu, že prenatální Zika virus infekce je příčinou mikrocefalie a další anomálie mozku (Tabulka 1).

Podle těchto kritérií, kauzalita je založena, když buď kritérií 1, 3 a 4 (vzácné expozice–vzácná vada přístup), nebo kritéria 1, 2 a 3 (epidemiologické přístup) jsou splněny. První kritérium uvádí, že prokázaná expozice činidlu musí nastat v kritickém čase během prenatálního vývoje. Závažné mikrocefalie a další mozkové anomálie, které byly pozorovány u mnoha dětí jsou v souladu s infekcí vyskytující se v první nebo na začátku druhého trimestru těhotenství. Několik kazuistiky a studie ukázaly, že ženy, kteří měli plodů nebo novorozenců s kongenitální anomálie mozku, které byly věřil, na základě matčina příznaky nebo laboratorní potvrzení, se v důsledku Zika virus infekce jsou infikované v první nebo na začátku druhého trimestru těhotenství, jak se určuje buď podle načasování příznaků nebo podle načasování cestovat do oblasti, kde Zika virus je endemických.14-20 analýza načasování laboratorně potvrzeného přenosu viru Zika v některých státech v Brazílii a zvýšení případů mikrocefalie identifikovala první trimestr jako kritické časové období infekce.1 Zika virus infekce, které se objevují později v těhotenství jsou spojovány se špatnou nitroděložní růst, smrt plodu, nebo v některých těhotenství, vady na prenatální zobrazování, které dosud bylo potvrzeno postnatálně, protože těhotenství probíhají.14 dospěli jsme k závěru, že Shepardovo první kritérium bylo splněno.

Shepardovo druhé kritérium vyžaduje, aby asociace podporovaly dvě vysoce kvalitní epidemiologické studie. I když ekologické údaje nemusí nutně kvalifikovat jako epidemiologické studie, údaje z Brazílie týkající se časové a geografické asociace mezi Zika virus infekce a později vzhled dětí s kongenitální mikrocefalie, jsou přesvědčivé.1,31,32 dvě epidemiologické studie také poskytují podporu.2,14 ve studii provedené během ohniska v Brazílii bylo 88 těhotných žen, které měly v předchozích 5 dnech nástup vyrážky, testováno na RNA viru Zika. Mezi 72 žen, kteří měli pozitivní testy, 42 podstoupila prenatální ultrasonografie, a abnormality plodu byly pozorovány u 12 (29%); žádná z 16 žen s negativními testy abnormality plodu. Abnormality, které byly pozorovány na ultrasonografii, se velmi lišily a některé nálezy postrádaly postnatální potvrzení, protože těhotenství probíhala.14

retrospektivní analýza po vypuknutí viru Zika v letech 2013-2014 ve Francouzské Polynésii identifikovala osm případů mikrocefalie; autoři používají serologické a statistických dat a matematické modelování odhadují, že 1% z plodů a novorozenců, kteří se narodili matkám, které byly infikovány Zika virus v prvním trimestru měla microcephaly2 — prevalence, která byla přibližně 50 krát stejně vysoká jako odhadovaná základní prevalence. Tento odhad byl však založen na malém počtu, intervaly spolehlivosti byly široké a riziko dalších nepříznivých výsledků (např. jiné mozkové anomálie) nebylo hodnoceno.2 Ačkoli tyto studie poskytují důležité důkazy pro kauzální vztah mezi Zika virus a mikrocefalie a další mozkové anomálie, oba mají svá omezení, jak poznamenal jejich autorů, jako je nedostatek kontroly pro matoucích faktorů a relativně malé počty případů, a proto nesplňují přísná kritéria stanovené Shepard. Dospěli jsme tedy k závěru, že Shepardovo druhé kritérium dosud nebylo splněno.

třetí kritérium, pečlivé vymezení klinických případů se zjištěním specifické vady nebo syndromu, se zdá být splněno. Předchozí teratogeny způsobily spíše specifické vrozené vady nebo syndromy než širokou škálu vrozených vad.33 Mnoho plodů a kojenců se předpokládá, že vrozené Zika virus infekce mají typický vzor, včetně těžká mikrocefalie, intrakraniální kalcifikace, a další mozkové anomálie, někdy doprovázené oko zjištění, redundantní skalp kůže, artrogrypózu, a clubfoot15,20-23; tyto poznatky vedly autory k používání termínu „vrozené Zika syndrom.“22,34,35 Na základě klinické údaje z omezeného počtu případů, některé děti se předpokládá, že vrozené Zika virus infekce mají funkce, které byly v souladu s mozku plodu narušení sekvence,24 fenotyp zahrnující mozek, který je charakterizován závažným mikrocefalie, překrývání lebečních švů, výrazné týlní kosti, redundantní skalp kůže, a značné neurologickou poruchou.20,22 například 11 z 35 dětí (31%) s mikrocefalie, jejichž případy byly hlášeny do Brazílie Ministerstvo Zdravotnictví registru měl nadměrné a nadbytečné skalp kůže,20 zjištění, že není obvykle vidět v jiných formách, mikrocefalie.36 Tyto nálezy naznačují, přerušení mozkové růst, ale ne v tom, že na skalp kůže, po úrazu (např. virovou infekcí, hypertermie, nebo cévní poruchy), které se vyskytly po prvotním utváření mozkových struktur, následuje částečné zhroucení lebky. Sekvence narušení mozku plodu je vzácná; pouze 20 případů byly identifikovány v literatuře recenzi v 2001.24

Shepard je čtvrté kritérium se týká přidružení mezi vzácné expozice a vzácné vady; došli jsme k závěru, že toto kritérium má také splněny. Myšlenkou tohoto kritéria je, že vzácná vada vyskytující se po vzácné expozice během těhotenství znamená, příčinné souvislosti, protože nepravděpodobnost dvě vzácné události vyskytující se společně.10 mikrocefalie je vzácná vada, která se odhaduje na 6 kojenců na 10 000 živě narozených dětí ve Spojených státech.25 virus Zika by nebyl vzácnou expozicí u žen žijících v Brazílii během vypuknutí viru Zika. Zprávy o nepříznivých výsledcích porodu mezi cestujícími, kteří strávili pouze omezenou dobu v oblasti, kde je aktivní přenos viru Zika, jsou však v souladu s tím, že virus Zika je vzácnou expozicí.16,18,19

nedávná zpráva je ilustrativní: těhotná žena cestovala na 7 dní do Mexika, Guatemaly a Belize během 11. týdne těhotenství a měl pozitivní test na Zika virus imunoglobulin M (IgM) protilátky 4 týdny později. Na fetální sonografie a magnetická rezonance provádí na 19 až 20 týdnů těhotenství, závažné mozkové anomálie byly diagnostikovány u plodu, a těhotenství bylo ukončeno ve 21. týdnu těhotenství. Mikrocefalie nebyl přítomen v době ukončení těhotenství, ale obvod hlavy snížil z 47 percentil v 16. týdnu těhotenství do 24. percentil v 20. týdnu gestace (a zjištění, že je v souladu s načasováním klesající velikostí hlavy v předchozích případech),14 což naznačuje, že mikrocefalie by vyvinuli v na plod měl v těhotenství pokračovat.16 u této ženy by byl virus Zika považován za vzácnou expozici a její plod měl vzácný výsledek.

poslední tři kritéria jsou užitečná, pokud jsou přítomna, ale nejsou považována za nezbytná. Páté kritérium, potřeba zvířecího modelu, který vykazuje teratogenitu, nebylo splněno. Ačkoli zvířecí modely ukázaly, že virus Zika je neurotropní,27, 28 nebyly publikovány žádné studie, které by testovaly teratogenitu na zvířecím modelu, ačkoli studie probíhají. Šesté kritérium, že sdružení by mělo mít biologický smysl, je zde jasně splněno. Jiné virové infekce měly podobné účinky (mikrocefalie a oční problémy).24,26 kromě toho, patologické důkazy podporují tato sdružení: Zika virus RNA byla pozorována u poškozené mononukleárních buněk (pravděpodobně gliových buněk a neuronů) v mozku novorozenců s mikrocefalie,17 a virus se zdá být neurotropní.17,19 živý virus Zika byl kultivován z mozku plodu s těžkými mozkovými anomáliemi po infekci matky v 11 týdnech těhotenství.16 kromě toho virus Zika účinně infikuje nervové progenitorové buňky a produkuje buněčnou smrt a abnormální růst, čímž poskytuje možný mechanismus mikrocefalie.29 sedmé kritérium, důkaz v experimentální systém, že agent působí v nezměněném stavu, je zaměřena na léky nebo chemické expozice, a nevztahuje se na infekční agens. Vzhledem k Shepardovým kritériím jako rámci byla tedy splněna kritéria 1, 3 a 4-důkaz, který je považován za dostatečný k identifikaci agenta jako teratogenu.