1
det er næsten otte år siden, at Merck blev trukket tilbage fra markedet, hvilket provokerede en intens kontrovers om rollen hæmmere af koks-2 spiller i at forårsage hjerteanfald og slagtilfælde. Siden da er andre lægemidler i klassen fra Pfisator, Novartis og Merck blevet trukket tilbage; har undladt at blive godkendt (Arkoksikrus, Præksikrus); eller er blevet tilbageholdt på markedet i USA med en “sort boks” advarsel på etiketten.
koks-2 er en af to lignende fedtstoffer, der udskiller kortvarige fedtstoffer kaldet prostaglandiner. Den anden, koks-1, virker i blodplader-celler i blodet, der klæber sammen i de første stadier af koagulation. Cos-2 er aktiv i de celler, der linje blodkar. Disse symptomer har forskellige, potente og ofte kontrasterende virkninger i kroppen. For eksempel, lavdosis aspirin beskytter mod hjerteanfald og slagtilfælde ved at blokere koks-1 fra at danne et prostaglandin kaldet tromboksan A2 i blodplader. På den anden side er CKS-2 den vigtigste kilde til prostaglandiner, især en kaldet prostocyclin, som forårsager smerte og betændelse.2-hæmmere er en underklasse af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID ‘ er), blandt de mest almindelige lægemidler, der forbruges på planeten. Ældre NSAID ‘ er inkluderer lægemidler som Naprosyn, som for det meste hæmmer koks-1; Advil-RUR, som hæmmer koks-1 og koks-2; og Voltaren-RUR og Mobic-RUR, som for det meste hæmmer koks-2. De nyere lægemidler blev udviklet, fordi målretning mod CKS-2 reducerede alvorlige gastrointestinale bivirkninger som blødende sår. Imidlertid, aggressiv direkte-til-forbruger reklame betød, at lægemidler som f.eks Celebrek blev taget for det meste af patienter, der aldrig havde haft GI problemer med de ældre, billigere NSAID ‘ er.
lige før blev godkendt og lanceret, en gruppe ledet af Garret Fitsgerald, MD, formand for Institut for farmakologi, og direktør for Institut for translationel medicin og Therapeutics på Penn, observeret, at begge lægemidler undertrykt prostacyclin hos mennesker, som afspejles af dens vigtigste metabolit i urinen, BGB-M. Baseret på de potentielt hjertebeskyttende egenskaber ved prostacyclin, som slapper af blodkar og fjerner blodplader i testrørsforsøg, forudsagde teamet, at nedlukning af denne beskyttelse med hæmmere ville forårsage hjerteanfald og slagtilfælde.
mere end 10 år senere er det nu klart, hvad koks-hæmmere gør i kroppen. Otte placebokontrollerede, randomiserede forsøg, der blev udført for at finde nye anvendelser af disse lægemidler, viste, at de udgjorde en kardiovaskulær fare, der svarer til størrelsen som følge af at være ryger eller diabetiker. “På trods af dette har kontroverser fortsat om, hvordan alt dette skete, indtil nu.”
argumenter mod den foreslåede mekanisme var tredobbelt. For det første blev det foreslået, at CKS-2 ikke eksisterede under normale omstændigheder i blodkarforingen, og BGB-m kom fra en anden kilde. Nyrerne blev foreslået som kilde af nogle forskere. For det andet, selv om blodkar prostacyclin blev blokeret, ville andre beskyttelsesmekanismer, især dannelse af salpetersyre (NO) overtage. Og for det tredje, selvom NSAID ‘ er hæver blodtrykket, blev det foreslået, at denne observation ikke var relateret til koks-2, og behandling af højt blodtryk ville løse problemet.gruppen har nu “lukket sløjfen” med sine tidligere kliniske studier og besvaret disse spørgsmål i et papir, der netop er offentliggjort i Science Translational Medicine. I den bekræfter de, at koks-2 udtrykkes i celler, der forer blodkar, og at selektivt fjernelse af det disponerer mus for blodkoagulation og højt blodtryk. Disse mus, ligesom mennesker, der tager COKS2-hæmmere, ser også et fald i BGB-M. Hvad mere er, Penn-gruppen opdagede, at koks-2 i foringsceller styrer ekspressionen af Enos, det ferment, der ikke gør noget i kroppen. “Så i stedet for at erstatte den manglende prostacyclin, som andre har foreslået, går NO tabt og forstærker virkningerne af COKS2-hæmning på det kardiovaskulære system,” siger Fitsgerald.
faktisk er det tabte nej måske ikke det eneste trin, der forstørrer virkningerne af at miste prostacyclin. I et andet papir, der blev offentliggjort i April 2012, i Proceedings of the National Academy of Sciences, viser gruppen, at arachidonsyre, fedtet nedbrudt af koks-2 for at fremstille prostacyclin, kan skubbes ned ad en anden vej for at fremstille en ny serie farlige fedtstoffer kaldet leukotriener, når koks-2 forstyrres.
kliniske undersøgelser har vist, at de, der er mest udsatte for koks-2-hæmmere, er patienter, der allerede har hjertesygdomme. Imidlertid foreslår Penn-gruppen nu bredere implikationer. Her løser gruppen et aspekt af kontroversen, hvilket viser, at CKS-2-forstyrrelse forårsager hærdning af arterierne hos mus. Dette resultat er provokerende, fordi randomiserede forsøg med Vioks og Celebreks hos patienter med lav risiko for hjertesygdomme opdagede en stigning i hjerteanfald, efter at patienter havde taget medicinen i mere end et år. Disse nuværende Penn-undersøgelser øger det foruroligende udsigt til, at hjertesunde patienter, der tager NSAID ‘ er i længere perioder, gradvist kan øge deres risiko for hjerteanfald og slagtilfælde ved gradvist at hærde deres arterier.
” det er dog ikke alle dårlige nyheder,” siger Fitsgerald. Denne risiko for hærdning af arterierne blev reduceret hos mus ved at reducere leukotriendannelsen via blokering af et kritisk protein kaldet 5-lipoksygenaseaktiverende protein eller FLAP. Inhibitorer af FLAP er allerede i forsøg hos mennesker for at se, om de virker i astma. Måske konkluderer Fitsgerald, at de nu kan finde en ekstra anvendelse-beskytte hjertet mod NSAID ‘ er.