1
undersøgelsen viser, at stykker af cellevægge fra Streptococcus pneumoniae-bakterier “kaprer” et protein på foringen af blodkarvæggen og bruger det til at glide ud af blodbanen og ind i hjernen og hjertet. En rapport om denne undersøgelse fremgår af november 1-udgaven af Journal of Immunology. Disse fund forklarer, hvorfor blodstrøminfektion med S. pneumoniae ofte fører til midlertidig svækkelse af hjertefunktionen, og de foreslår en måde at forhindre, at det forekommer, ifølge Elaine Tuomanen, M. D., formand for St. Jude Department of Infectious Diseases. S. pneumoniae er en førende årsag til lungebetændelse, sepsis (en potentielt livstruende blodbaneinfektion) og meningitis (betændelse i membranerne omkring hjernen og rygmarven). St. Jude-teamet fandt, at stykker af cellevæg fra S. pneumoniae, der undslipper fra blodbanen, kommer ind i neuroner (hjerneceller). I en tidligere rapport offentliggjort i juli-udgaven af infektion og immunitet, St. Jude-forskere rapporterede, at cellevægsfragmenter i musemodellen beskadigede neuroner i den del af hjernen, der kaldes hippocampus. Tuomanen er seniorforfatter af begge rapporter.
i den aktuelle undersøgelse viste forskerne, hvordan cellevægsfragmenterne undslipper blodbanen og kommer ind i cellerne. Specifikt demonstrerede de, at stykker af bakteriecellevæggen binder til det vaskulære endotel (indre overflade af blodkaret) ved at tilslutte sig et protein kaldet blodpladeaktiverende faktorreceptor (PAFr). Blodpladeaktiverende faktor (PAF) er et immunsystemsignaleringsmolekyle, der aktiverer visse hvide blodlegemer. Det binder normalt til PAFr på celleforingen. St. Jude-teamet demonstrerede, at phosphorylcholin, et molekyle på bakteriens cellevæg, ligner PAF og udnytter denne lighed til at binde til PAFr.
forskerne demonstrerede pafr ‘ s rolle ved at injicere fragmenter af S. pneumoniae cellevæg i normale mus såvel som mus, der manglede genet for PAFr (Pafr – / – mus). Ingen af de regelmæssige mus overlevede efter otte timer, og cellevæg blev fundet i deres hjerter og hjerner. Imidlertid overlevede alle pafr-/- musene, og næsten ingen cellevæg blev fundet uden for blodstrømmen. Dette antyder, at PAFr er påkrævet for cellevægge at undslippe blodbanen og indtaste kardiomyocytter (hjertemuskelceller) og neuroner. Desuden binder cellevægsfragmenter, der mangler phosphorylcholin, ikke til den indre foring af blodkarene i dyremodellerne, et fund, der demonstrerer S. pneumoniae-cellevægge bruger dette molekyle til at låse sig fast på PAFr.
“S. pneumoniae har lært at udnytte PAFr og bruge det som en færge til at krydse endotelet i blodkarrene og flygte fra blodbanen,” sagde Tuomanen. “Derfra kommer de ind i kardiomyocytterne eller neuronerne i hjernen ved også at binde til PAFr på disse celler.”
efterforskerne brugte laboratoriekulturundersøgelser for at vise, at mens neuroner og endotelceller forblev sunde efter cellevægsoptagelse, opstod der et hurtigt fald i kardiomyocytternes evne til at trække sig sammen, som de gør i hjertet. Forskerne var i stand til at blokere denne effekt ved først at behandle kardiomyocytterne med et molekyle kaldet CV-6209, som blokerede PAFr og forhindrede cellevæggen i at binde sig til den. Faktisk overlevede mus forbehandlet i 16 timer med CV-6209, mens mus behandlet efter inokulation af cellevæg ikke gjorde det.
“vores succes med at bevare kardiomyocytfunktionen selv i nærvær af cellevæg antyder, at det måske er muligt at forbehandle mennesker inficeret med S. pneumoniae med et lægemiddel, der blokerer PAF, før vi administrerer antibiotika,” sagde Tuomanen. “Dette kan beskytte hjertet mod opbygningen af cellevægsfragmenter frigivet fra bakterier dræbt af antibiotikumet.”
Tuomanens team har også udviklet beviser, der forklarer, hvordan S. pneumoniae-cellevæggen binder til PAFr på overfladen af endotelceller, neuroner og kardiomyocytter og udløser en kaskade af biokemiske signaler kaldet pafr-beta-arrestin 1-vejen. St. Jude-forskerne rapporterede, at denne vej er ansvarlig for bakteriel optagelse i disse celler. Desuden lykkedes det forskerne at blokere et nøglesymme af denne vej i kardiomyoctyes ved hjælp af et molekyle kaldet PLC-hæmmer U73122. Behandlingen forhindrede cellen i at optage fragmenterne, men syntes ikke at forstyrre cellens normale funktioner. Dette antyder, at et lægemiddel, der blokerer den vej, der er ansvarlig for at trække cellefragmenter ind i cellen, muligvis ikke har alvorlige bivirkninger på cellen.
andre forfattere af dette papir inkluderer Co-første forfattere Sophie Fillon, Konstantinos Soulis og Surender Rajasekaran, Heath Benedict-Hamilton, Jana N. Radin, Carlos J. Deepak Kaushai og Peter Murray (alle St. Jude); Deepak Kaushai (University of Tennessee, Memphis); og Joerg barber (Charite-Universitetsmedisin, Berlin, Tyskland). Dette arbejde blev delvist støttet af ALSAC.