adrenalin (epinephrin) molekyle
historie
i Maj 1886 rapporterede Vilhelm Bates opdagelsen af et stof produceret af binyrerne i Ny York Medical Journal. Epinephrin blev isoleret og identificeret i 1895 af Napoleon Cybulski, en polsk fysiolog. Opdagelsen blev gentaget i 1897 af John Jacob Abel.. Jokichi Takamine, en japansk kemiker, opdagede uafhængigt det samme hormon i 1900.In 1901 han isolerede og rensede hormonet adrenalin fra Ko kirtler.Det blev først kunstigt syntetiseret i 1904 af Friedrich Stolts.
udløser
epinephrin er et “kamp eller flugt” hormon og spiller en central rolle i den kortsigtede stressreaktion. Det frigives fra binyrerne, når fare truer eller i en nødsituation. Sådanne udløsere kan være truende, spændende eller miljømæssige stressforhold, såsom høje støjniveauer eller stærkt lys (se kamp-eller-fly-respons).
et eksempel på støjinduceret udløser af epinephrinfrigivelse er tinnitus. Kamp-eller-fly-responsen forårsaget af tinnitus er en bidragyder til fysisk stress set hos tinnitus-patienter, hvilket forværrer sagen.
handlinger i kroppen
når det udskilles i blodbanen, forbereder det hurtigt kroppen til handling i nødsituationer. Hormonet øger tilførslen af ilt og glukose til hjernen og musklerne, mens det undertrykker andre ikke-akutte kropslige processer (især fordøjelsen).
det øger puls og slagvolumen, udvider pupillerne og indsnævrer arterioler i huden og tarmen, mens de udvider arterioler i skeletmuskler. Det hæver blodsukkerniveauet ved at øge katalyse af glykogen til glukose i leveren, og samtidig begynder nedbrydningen af lipider i fedtceller. Som nogle andre stresshormoner har epinephrin en undertrykkende virkning på immunsystemet.
selvom epinephrin ikke har nogen psykoaktive virkninger, frigiver stress eller ophidselse også norepinephrin i hjernen. Norepinephrin har lignende handlinger i kroppen, men er også psykoaktiv.
typen af handling i forskellige celletyper afhænger af deres ekspression af adrenerge receptorer.
adrenerge receptorer
Epinephrins handlinger medieres gennem adrenerge receptorer:
- det binder til Karrus 1-receptorer af leverceller, som aktiverer inositol-phospholipid signalvej, der signaliserer phosphoryleringen af glycogensyntase og glycogenphosphorylase (henholdsvis inaktivering og aktivering af dem), hvilket fører til nedbrydning af glycogen (inaktivering og aktivering af dem), hvilket fører til nedbrydning af glycogen (inaktivering og aktivering af dem), hvilket fører til nedbrydning af glycogen (inaktivering og aktivering af glycogen), hvilket fører til nedbrydning af glycogen (inaktivering og aktivering af glycogen), hvilket fører til nedbrydning af glycogen (inaktivering og aktivering af glycogen), hvilket fører til nedbrydning af glycogen (inaktivering og aktivering af glycogenolyse) for at frigive glukose til blodbanen.
- epinephrin aktiverer også Lyr2-adrenerge receptorer i leveren og muskelcellerne, hvorved adenylatcyclase-signalvejen aktiveres, hvilket igen vil øge glycogenolysen.
Larr22 receptorer findes primært i skeletmuskulatur blodkar, hvor de udløser vasodilatation. Imidlertid findes der i de fleste glatte muskler og splanchniske kar, og epinephrin udløser vasokonstriktion i disse kar.
terapeutisk brug
epinephrin bruges som et lægemiddel til behandling af hjertestop og andre hjertedysrytmier, der resulterer i formindsket eller fraværende hjerteudgang; dets handling er at øge perifer resistens via Karrus 1-adrenoceptor vasokonstriktion, så blodet shuntes til kroppens kerne og den karrus21-adrenoceptor respons, som er øget hjertefrekvens og output (hastigheden og udtalelsen af hjerteslag). Denne gavnlige handling kommer med en signifikant negativ konsekvens af “øget kardiel irritabilitet”, som kan føre til yderligere komplikationer umiddelbart efter en ellers vellykket genoplivning. Alternativer til denne behandling inkluderer vasopressin, et kraftigt antidiuretisk middel, som også øger perifer vaskulær resistens, der fører til blodskiftning via vasokonstriktion, men uden den ledsagende stigning i myokardie irritabilitet.
på grund af dets undertrykkende virkning på immunsystemet anvendes epinephrin til behandling af anafylaksi og sepsis. Allergipatienter, der gennemgår immunterapi, kan modtage en epinephrinskylning, før allergenekstraktet administreres, hvilket reducerer immunresponset på det administrerede allergen. Det bruges også som en bronchodilator til astma, hvis specifikke beta2-adrenerge receptoragonister ikke er tilgængelige eller ineffektive. Bivirkninger på epinephrin omfatter hjertebanken, takykardi, angst, hovedpine, tremor, hypertension og akut lungeødem.
på grund af forskellige ekspression af Luton 1-eller lut22-receptorer, afhængigt af patienten, kan administration af epinephrin hæve eller sænke blodtrykket, afhængigt af om nettostigningen eller faldet i perifer resistens kan afbalancere de positive inotrope og kronotrope virkninger af epinephrin på hjertet, effekter, der henholdsvis øger kontraktiliteten og hastigheden af hjertet.
biosyntese
epinephrin syntetiseres fra norepinephrin i en syntetisk vej, der deles af alle catecholaminer, herunder L-dopa, dopamin, norepinephrin og epinephrin.Epinephrin syntetiseres via methylering af den primære distale Amin af norepinephrin af phenylethanolamin N-methyltransferase (PNMT) i cytosolen af adrenerge neuroner og celler i binyremedulla (såkaldte chromaffinceller). PNMT findes kun i cytosolen af celler i binyremedullære celler. PNMT bruger S-adenosylmethionin (SAMe) som en cofaktor til at donere methylgruppen til norepinephrin, hvilket skaber epinephrin.For at norepinephrin skal påvirkes af pnmt i cytosolen, skal det først sendes ud af granuler af chromaffincellerne. Dette kan ske via catecholamine-H + – veksleren VMAT1. VMAT1 er også ansvarlig for transport af nyligt syntetiseret epinephrin fra cytosolen tilbage til chromaffingranuler som forberedelse til frigivelse.
regulering
Epinephrinsyntese er udelukkende under kontrol af centralnervesystemet (CNS). Flere niveauer af regulering dominerer epinephrinsyntese.adrenocorticotropt hormon (ACTH) og det sympatiske nervesystem stimulerer syntesen af einephrinprecursorer ved at øge aktiviteten af de stoffer, der er involveret i catecholaminsyntese. Det er en af de mest almindelige årsager til, at en person er i stand til at bestemme, om han eller hun er i stand til at tage medicin.
ACTH stimulerer også binyrebarken til at frigive cortisol, hvilket øger ekspressionen af PNMT i chromaffinceller, hvilket forbedrer epinephrinsyntese. Dette gøres oftest som reaktion på stress.
det sympatiske nervesystem, der virker via splanchniske nerver til binyremedulla, stimulerer frigivelsen af epinephrin. Acetylcholin frigivet af preganglioniske sympatiske fibre i disse nerver virker på nikotinacetylcholinreceptorer, hvilket forårsager celledepolarisering og en tilstrømning af calcium gennem spændingsstyrede calciumkanaler. Calcium udløser eksocytose af chromaffin granulat og dermed frigivelse af adrenalin (og noradrenalin) i blodbanen.
I modsætning til mange andre hormoner udøver epinephrin (som med andre catecholaminer) ingen negativ feedback for at nedregulere sin egen syntese.
et feokromocytom er en tumor i binyrerne (eller sjældent ganglierne i det sympatiske nervesystem), hvilket resulterer i ukontrolleret sekretion af catecholaminer, normalt epinephrin.
i leverceller binder epinephrin sig til den Larr2-adrenerge receptor, som ændrer konformation og hjælper Gs, et G-protein, med at udveksle BNP til GTP. Dette trimeriske g-protein adskiller sig til GS alpha og GS beta/gamma-underenheder. GS alpha binder til adenylcyklase og omdanner således ATP til cyklisk AMP. Cyklisk AMP binder til den regulatoriske underenhed af proteinkinase a: proteinkinase a phosphorylerer Phosphorylasekinase. I mellemtiden binder GS beta / gamma sig til calciumkanalen og tillader calciumioner at komme ind i cytoplasmaet. Calciumioner binder til calmodulinproteiner, et protein, der er til stede i alle eukaryote celler, som derefter binder til Phosphorylasekinase og afslutter dets aktivering. Phosphorylase Kinase phosphorylerer Phosphorylase, som derefter phosphorylerer glycogen og omdanner det til glucose-6-phosphat.
terminologi
selvom det i vid udstrækning omtales som adrenalin uden for USA og lægpublikummet over hele verden, er USAN og INN for dette kemikalie epinephrin, fordi adrenalin bar for meget lighed med Parke, Davis& Co varemærke adrenalin (uden “e”), der blev registreret i USA. Forbuddet og EP-betegnelsen for dette kemikalie er adrenalin, og er faktisk nu en af de få forskelle mellem INN-og BAN-systemerne med navne.
blandt amerikanske sundhedspersonale bruges udtrykket epinephrin over adrenalin. Det skal dog bemærkes, at lægemidler, der efterligner virkningerne af epinephrin, kaldes adrenergika, og receptorer for epinephrin kaldes adrenoceptorer.
noter