Artikelinformation

virkningsmekanisme for antikonvulsive lægemidler: en gennemgang

HTML Fuld tekst

virkningsmekanisme for antikonvulsive lægemidler: en gennemgang

Ravitas Deshmukh*, Alok S. Thakur og Dhansay Devangan

Shri Shankaracharya Institute of Pharmaceutical Science 1, Junvani, Bhilai (C. G.), Indien

Rungta College of Pharmaceutical Sciences and research 2, Kohka-kirud, Bhilai (C. G.),Indien

abstrakt:Epilepsi er en neurologisk lidelse præget af overdreven elektrisk udladning i hjernen, hvilket forårsager anfald. Den terapeutiske strategi til bekæmpelse af epilepsi involverer reduktion af neuronal ophidselse gennem forskellige mekanistiske veje. De fleste terapeutiske midler, der i øjeblikket anvendes til behandling af epilepsi, er enten rettet mod blokering af spændingsstyrede natrium-og calciumkanaler eller potentiering af gamma amino smørsyre (GABA)-medieret neurotransmission, med lidt fokus på spændingsstyrede kaliumionkanaler, på trods af at disse kanaler har en vigtig rolle i kontrollen af alle aspekter af neuronal ophidselse. Det rapporteres, at funktionsnedsættelse af potentiel kanal, enten ved mutation eller hæmning, resulterer i epilepsi.

nøgleord: epilepsi, GABA,

antiepileptika,

anfald

introduktion:Epilepsi er en almindelig kronisk neurologisk lidelse præget af tilbagevendende uprovokerede anfald. Disse anfald er forbigående tegn og / eller symptomer på unormal, overdreven eller synkron neuronal aktivitet i hjernen. Om 50 millioner mennesker over hele verden har epilepsi på et hvilket som helst tidspunkt 1. Epilepsi kontrolleres normalt, men ikke helbredes, med medicin, selvom kirurgi kan overvejes i vanskelige tilfælde. Imidlertid har over 30% af mennesker med epilepsi ikke anfaldskontrol, selv med de bedste tilgængelige medicin. Ikke alle epilepsi syndromer er livslang nogle former er begrænset til bestemte stadier af barndommen. Epilepsi bør ikke forstås som en enkelt lidelse, men snarere som en gruppe af syndromer med meget divergerende symptomer, men alle involverer episodisk unormal elektrisk aktivitet i hjernen 2, 3, 4.

typer af anfald: de mange epileptiske anfaldstyper er oftest defineret og grupperet i henhold til en ordning foreslået af International League against Epilepsy (ILAE) i 1981. Det er vigtigt at skelne mellem anfaldstyper, da forskellige typer anfald kan have forskellige årsager, prognose og behandlinger 5.

International klassificering af anfaldstyper (1981): denne klassificering er baseret på observation (klinisk og EEG) snarere end den underliggende patofysiologi eller anatomi.

1. partielle anfald (Ældre sigt: fokale anfald)
2. Simple partielle anfald: Bevidsthed er ikke nedsat –

• med motoriske tegn
• med sensoriske symptomer
• med autonome symptomer eller tegn
• med psykiske symptomer

1. komplekse partielle anfald: bevidstheden er nedsat (Ældre vilkår: simple partielle anfald udvikler sig til generaliserede anfald

• Simple partielle anfald udvikler sig til generaliserede anfald
• Simple partielle anfald udvikler sig til generaliserede anfald
• Simple partielle anfald udvikler sig til generaliserede anfald
• Simple partielle anfald udvikler sig til generaliserede anfald
• Simple partielle anfald udvikler sig til generaliserede anfald
• Simple partielle anfald udvikler sig til komplekse partielle anfald udvikler sig til generaliserede anfald

1. generaliserede anfald:
2. fraværsbeslag (ældre sigt: petit mal)
3. myokloniske anfald
4. kloniske anfald
5. toniske anfald
6. toniske-kloniske anfald (ældre betegnelse: grand mal)
7. atoniske anfald
8. uklassificerede epileptiske anfald: med hensyn til deres oprindelse i hjernen kan anfald beskrives som enten delvis (fokal) eller generaliseret. Partielle anfald involverer kun en lokaliseret del af hjernen, mens generaliserede anfald involverer hele begge halvkugler. Udtrykket sekundær generalisering kan bruges til at beskrive et delvis anfald, der senere spreder sig til hele barken og bliver generaliseret. Mens de fleste anfald kan opdeles pænt i delvis og generaliseret, findes der nogle, der ikke passer. For eksempel: anfaldet kan kun generaliseres inden for en halvkugle. Alternativt kan der være mange fokuspunkter (multifokale anfald), der er fordelt i et symmetrisk eller asymmetrisk mønster.

• typiske fraværsbeslag

• atypiske fraværsbeslag

• partielle anfald: partielle anfald kan yderligere opdeles i både enkle og komplekse anfald. Dette refererer til virkningen af et sådant anfald på bevidstheden; enkle anfald forårsager ingen afbrydelse af bevidstheden (selvom de kan forårsage sensoriske forvrængninger eller andre fornemmelser), mens komplekse anfald Afbryder bevidstheden i varierende grad. Dette betyder ikke nødvendigvis, at den person, der oplever denne form for anfald, falder bevidstløs (som besvimelse).

for eksempel kan et komplekst partielt anfald involvere den ubevidste gentagelse af enkle handlinger, bevægelser eller verbale udtryk eller blot et tomt blik og tilsyneladende uvidende om forekomsten af anfaldet efterfulgt af ingen hukommelse om anfaldet. Andre patienter kan rapportere en følelse af tunnelsyn eller dissociation, hvilket repræsenterer en formindskelse af bevidstheden uden fuldt bevidsthedstab. Stadig andre patienter kan udføre komplicerede handlinger, såsom rejser eller shopping, mens de er midt i et komplekst delvis anfald.

virkningerne af partielle anfald kan være helt afhængige af det område af hjernen, hvor de er aktive. For eksempel kan et partielt anfald i områder, der er involveret i opfattelsen, forårsage en bestemt sensorisk oplevelse (for eksempel opfattelsen af en duft, musik eller lysglimt), mens et partielt anfald, når det er centreret i motorbarken, kan forårsage bevægelse i bestemte grupper af muskler. Denne type anfald kan også producere særlige tanker eller interne visuelle billeder eller endda oplevelser, som kan være forskellige, men ikke let beskrevet. Beslag, der er centreret om de temporale lapper, er kendt for at producere mystiske eller ekstatiske oplevelser hos nogle mennesker. Disse kan resultere i en fejlagtig diagnose af psykose eller endda schisofreni, hvis andre symptomer på anfald ignoreres, og andre tests ikke udføres. Desværre for dem med epilepsi kan antipsykotiske lægemidler ordineret uden antikonvulsiva i dette tilfælde faktisk sænke anfaldstærsklen yderligere og forværre symptomerne.

når virkningerne af et partielt anfald vises som et’ advarselsskilt ‘ før et større anfald, er de kendt som en aura: det er ofte tilfældet, at et delvis anfald spreder sig til andre dele af hjernen og til sidst bliver generaliseret, hvilket resulterer i en tonisk-klonisk krampe. Den subjektive oplevelse af en aura, som andre partielle anfald, vil have tendens til at afspejle funktionen af den berørte del af hjernen.

• generaliserede anfald:
• primært generaliserede anfald kan underklassificeres i en række kategorier afhængigt af deres adfærdsmæssige virkninger:
• fraværsbeslag involverer en afbrydelse af bevidstheden, hvor den person, der oplever anfaldet, ser ud til at blive ledig og ikke reagerer i en kort periode (normalt op til 30 sekunder). Let muskeltrækninger kan forekomme.
• myokloniske anfald involverer en ekstremt kort (<0,1 sekund) muskelsammentrækning og kan resultere i rykkede bevægelser af muskler eller muskelgrupper.
• kloniske anfald er myokloner, der regelmæssigt gentages med en hastighed, der typisk er 2-3 pr.
• tonisk-kloniske anfald involverer en indledende sammentrækning af musklerne (tonisk fase), som kan involvere tungebidning, urininkontinens og fravær af vejrtrækning. Dette efterfølges af rytmiske muskelsammentrækninger (klonisk fase). Denne type anfald er normalt det, der henvises til, når udtrykket ‘epileptisk pasform’ bruges i daglig tale.
• atoniske anfald involverer tab af muskeltonus, hvilket får personen til at falde til jorden. Disse kaldes undertiden ‘drop angreb’, men bør skelnes fra lignende udseende angreb, der kan forekomme i narkolepsi eller katapleksi.
• kontinuerlige anfald: status epilepticus henviser til kontinuerlig anfaldsaktivitet uden bedring mellem successive anfald. Når anfaldene er krampagtige, er det en livstruende tilstand, og akut medicinsk hjælp skal straks kaldes, hvis dette mistænkes. Et tonisk-klonisk anfald, der varer længere end 5 minutter (eller to minutter længere end en given persons sædvanlige anfald) betragtes normalt som grund til at ringe til nødtjenesterne.

Epilepsia partialis continua er en sjælden type fokal motorisk anfald (hænder og ansigt), der gentager sig hvert par sekunder eller minutter i længere perioder (dage eller år). Det skyldes normalt slagtilfælde hos voksne og fokale kortikale inflammatoriske processer hos børn (Rasmussens encephalitis), muligvis forårsaget af kroniske virusinfektioner eller autoimmune processer 6, 7, 8, 9, 10.

klassificering 11:

• i henhold til kemisk klassificering:

1. barbiturat: Phenobarbiton, Mephhobarbiton
2. hydantoiner: Phenytoin, Mephenytoin, Phenyl ethyl hydantoin, Ethotoin.
3. Oxazolidinediones: Trimethadone, Paramethad-ione.
4. Phenacemide: Phenacemide, Phenyl ethyl acetyl urea.
5. Benzodiazepines: Nitrazepam, Clonazepam.
6. Iminostilbenes: Carbamazepine.
7. Miscellaneous: Ethoxazolamide, Suthiame, Sodium Valproate (Valproic acid)

According to Mode of Action:

(i) Modulation of Ion Channels: Phenytoin, Carbamazepine, Lamotrigine, Oxcarbazine, Ethosuximide, Zonasamide.

(ii) Potentiation of γ-amino Butyric Acid: Vigabatrin, Tiagabin.

(iii) lægemidler med flere virkningsmekanismer: natriumvalproat, Gabapentin, felbamat, topiramat.

(iv) lægemidler med ukendt virkningsmekanisme: Levetiracetam.

virkningsmekanisme: virkningsmekanismen for de antiepileptiske lægemidler (AED ‘ er) er endnu ikke fuldstændigt forstået, men disse vil hjælpe med at kontrollere symptomerne, dvs.undertrykkelse af anfaldene. Det antages, at AED ‘ er virker på forskellige molekylære mål for selektivt at modificere neuronernes ophidselse, så anfald relateret fyring kan blokeres uden at forstyrre ikke-epileptisk aktivitet, som sub tjener normalt signal mellem neurons.At de cellulære niveauer, tre grundlæggende mekanismer genkendes, modulering af spændingsafhængige ionkanaler (Na+, Ca2+, K+), forbedring af GABA-medieret hæmmende neurotransmission og dæmpning af ophidsende transmission. Ionkanalaktivitet er vigtig for signalering. Tilstrømningen og udstrømmen af ioner styres af ionkanalernes differentielle permeabilitet og gating. Na+ og Ca2+kanaler er vigtige for formidling af ophidselse, mens åbningen af K+ og Cl – kanal kan fremme inhibering 12, 13, 14, 15.

mål for virkningen af antiepileptika: spændingsafhængige ionkanaler er molekylære mål for en række kemisk forskellige antikonvulsive lægemidler. Disse ionkanaler omfatter natrium -, Calcium-og kaliumkanaler.

• ionkanaler:
  • Na+ kanaler: Strømmen af kationer på tværs af overflade-og indre cellemembraner styres gennem spændingsstyrede ionkanaler. Den neuronale Na+ – kanal har en multi-underenhedsstruktur, der danner en na+ selektiv, spændingsgated pore gennem plasmamembranen. Proteinstrukturen gennemgår konformationsændringer som reaktion på ændringer i membranpotentiale og regulerer konduktans gennem den indre pore. – Underenhed er den vigtigste strukturelle komponent i neuronal na + – kanalen. I pattedyrs hjerne forbinder den russiske underenhed med to hjælpeenheder, som er L. 1 og L. 2. De er ikke nødvendige for grundlæggende na+ kanal aktivitet. Ved normale membranpotentialer findes de fleste Na+ kanaler i en lukket hviletilstand. Efter depolarisering aktiveres kanalen, hvilket letter ionstrømmen. Derefter går na+ – kanalen ind i en inaktiveret tilstand, hvorfra den ikke let genaktiveres. Repolarisering af neuronmembranen omdanner hurtigt kanalen tilbage til en varig tilstand, hvorfra den kan reagere på efterfølgende depolariseringer 16, 17.
• Ca2+ kanaler: spændingsafhængige ionkanaler er analogen af Na+ kanaler. Det karrus-underenhed af Ca2 + kanal er homolog for karrus1-underenhed af Na + kanal. Det danner Ca2 + følsomme kanal pore og giver spænding afhængighed. Ifølge membranpotentialet er Ca2+ kanaler kategoriseret i lav eller høj tærskel. Den lave tærskel T-type Ca2 + kanal udtrykkes overvejende i thalamokortikale relæneuroner og antages i dannelsen af den rytmiske 3-HS spike-og-bølge-udledning, som er karakteristisk for generaliserede fraværsbeslag.High-threshold Ca2 + kanaler er sub klassificeret af deres farmakologiske egenskaber i L-, N-, P-, K-og R-typer disse kanaler er fordelt over hele nervesystemet på dendritter, cellelegemer og nerveterminaler. Især kanalerne N-, P-og K-typen har været impliceret i kontrollen af neurotransmitterfrigivelse ved synapsen. Mange AED ‘ er handles ved at blokere spændingsfølsom Ca2+ kanal for at bidrage med antiepileptika 18.
• k+ kanaler: K+ – kanaler er tetramer i naturen af store proteinkomplekser, og deres monomerer er strukturelt og genetisk relateret til Na+ og Ca+ – kanalen gennem hhv. K + kanaler involveret i spændingen. De er ansvarlige for repolarisering af plasmamembran af Na+ kanal. Direkte aktivering af spændingsafhængige K+ – kanaler hyperpolariserer den neuronale membran og begrænser aktionspotentialet fyring. Følgelig har K+ – kanalaktivatorer antikonvulsive virkninger i nogle eksperimentelle anfaldsmodeller, mens K+ – kanalblokkere udfælder anfald. Potentiering af spændingsfølsomme k + – kanalstrømme kan vise sig at være et vigtigt mål for fremtidig AED-udvikling 19.
• LARP – aminosmørsyre-medieret hæmning: GABA er den største hæmmende neurotransmitter i pattedyrs CNS. Forringelse af GABA-funktionen er bredt anerkendt for at fremkalde anfald, mens lettelse har en antikonvulsiv virkning. GABA syntetiseres i GABAergiske neuroner ved virkningen af glutaminsyredecarboksylasen. GABA spiller en vigtig rolle i kontrollen af glutamatmedieret ophidsende aktivitet i barken såvel som ophidsende output fra hjernebarken. Der er to undertyper af GABA-receptorer, betegnet GABAA og GABAB og den nyligt karakteriserede GABAC. GABAA receptorerer overvejende placeret på postsynaptiske membraner og er involveret i hurtig neurotransmission. Dettilhører den ligand-gated ionkanal superfamilie og reagerer på GABA – binding ved at øge Cl-konduktans, hvilket resulterer i neuronal hyperpolarisering. GABAB-receptorer er g-proteinbundne, hvis aktivering fører til en stigning i K+ konduktans.

GABAA-receptoren er en del af den transmittergatede kanal, der består af fem membranspændende underenheder, der danner den pore, gennem hvilken chloridioner kommer ind i den postsynaptiske neuron efter GABAA-receptorbesættelse. Hver af de fem underenheder består igen af fire forskellige transmembranespanning domæner. Specialeunderenheder, der danner ionoforen, er blevet betegnet som Kr., Kr.,- Kr., Kr. og kr., og hver; med undtagelse af δ, har flere isoformer, der er seks en underenheder (al-α6), fire β underenheder ((β1~β4), tre y-enheder (°1-γ3), en enkelt δ-underenheden, samt to ρ sub-enheder (pl-ρ2), hvor sidstnævnte viser sig at være lokaliseret i nethinden.GABA-transporter placeret på presynaptiske nerveender og gliaceller afslutter GABA ‘ s synaptiske virkning. Fire GABA-transportproteiner (GAT-1, GAT-2, GAT-3, BGT-1) er blevet identificeret. GABA transportør aktivitet kræver transmembran Na+ og Cl – gradienter for GABA transport 20, 21.

• Glutamatmedieret Receptor: glutamat er den vigtigste ophidsende neurotransmitter i pattedyrs hjerne. Fokal injektion af glutamat inducerer anfald hos dyr, og overaktivering af glutamatergisk transmission eller unormale glutamatreceptoregenskaber observeres i visse eksperimentelle anfaldsmodeller og humane epilepsisyndromer.Glutamat udøver sine farmakologiske virkninger på flere receptorer. Glialglutamatoptagelse er af største betydning, glialceller omdanner glutamat til glutamin ved “virkningen af glutaminsyntetasen. Glutamin overføres efterfølgende til glutamatergiske neuroner, der afslutter cyklussen.

ligesom GABA-receptorer består ionotrope glutamatreceptorer af forskellige kombinationer af underenheder, der danner tetrameriske og pentameriske arrays. De er klassificeret i tre specifikke undertyper, l-amino-3-hydroksi-5-methyl-iso-4-propionsyre (AMPA), Kainat og N-methyl-D-aspartat (NMDA), som danner ligand-gated ionkanaler, permeabel for Na+ og afhængigt af subtype og subunit sammensætning, Ca2+ ioner.NMDA-receptoren skelnes yderligere ved at have glycin som en co-agonist. AMPA – og kainatundertyperne af glutamatreceptoren er impliceret i hurtig ophidsende neurotransmission, hvorimod NMDA-receptoren, hvilende ved hvilemembranpotentiale, rekrutteres i perioder med langvarig depolarisering 22, 23.

modulering af ionkanaler med antiepileptika 24, 25:

• Phenytoin: Phenytoin (PHT) blev syntetiseret som en barbituratanalog, men skrinlagt på grund af dårlig beroligende egenskab. Det er blevet førstelinjebehandling for partielle og generaliserede tonisk-kloniske anfald. PHT udøver sin antikonvulsive virkning primært ved en virkning på spændingsafhængige Na+ kanaler. PHT hæmmer højfrekvent gentagen affyring på en spændingsafhængig måde med begrænsning af affyring øget efter depolarisering og fjernet ved hyperpolarisering. Dette opnås ved at forlænge den inaktiverede tilstand af spændingsfølsom neuronal Na+ – kanal, der styrer neuronens ildfaste periode. Som et resultat hæmmes højfrekvente udladninger med ringe effekt på normale lavfrekvente udladninger, som tillader Na+ – kanaler at komme sig, selv når inaktivering forlænges. PHT er også rapporteret at blokere Højspændingsaktiverede Ca2 + kanaler for at dæmpe glutamatfrigivelse og paradoksalt nok for at reducere K+ strøm.

• anvendes i vid udstrækning til behandling af partielle og generaliserede tonisk-kloniske anfald og kemisk relateret til de tricykliske antidepressiva. Elektrochok anfald ændrer også maksimal elektrochok anfald og øger tærsklen til elektrochok kramper. Selvom dens handling på Na + kanaler (forlængelse af inaktiveret tilstand) har den større bindingshastighedskonstant. Hæmning af glutamatergisk neurotransmission er også blevet impliceret i mekanismen for CBSVIRKNING. Det hæmmer stigningen i intracellulær fri Ca2 + induceret af NMDA og glycin i rotte cerebrale granulatceller og blokerer veratrin-induceret frigivelse af endogent glutamat.

• lamotrigin: lamotrigin (LTG) er et nyt AED ‘ er, det er et derivat af LTG er derivat af phenyltriasin fra gruppen af folsyreantagonister. Hovedvirkningen af LTG er blokade af natriumkanaler. LTG virker præ-og-postsynaptisk. Presynaptisk hæmmer det frigivelsen af neurotransmittere, blandt dem de spændende aminosyrer Glu og aspartat. Postsynaptisk mindsker det neuronernes ophidselse som andre antikonvulsive natriumkanalblokkere. Bortset fra at hæmme natriumledningsevnen kan LTG reducere højspændingsaktiverede calciumstrømme. LTG er et bredspektret antiepileptisk middel. Oprindeligt fundet nyttigt som add on terapi i ildfaste tilfælde af partielle anfald og GTC ‘ er, er det nu også vist effektiv monoterapi.

• : Ketosubstitutionerne ved 10 og 11 positioner af dibentsepinkernen påvirker ikke lægemidlets terapeutiske profil sammenlignet med CBC, men resulterer i ændret biotransformation og bedre tolerabilitet. Ligesom PHT og CBC hæmmer de spændingsafhængige hurtige natriumkanaler. Især giver dens frekvensafhængige virkning stoffet særlig betydning ved anfald. Desuden, i modsætning til CBC; OKSC har også gunstige påvirkninger på kaliumkanaler, calciumkanaler.

• Ethosuksid: Ethosuksid (ESM) er blevet anvendt til behandling af generaliserede absense anfald. Den mest fremtrædende virkning af ESM er antagonisme mod PTS-inducerede kloniske anfald ved doser, der ikke frembringer nogen anden diskrenerbar virkning. Den primære handling ser ud til at blive udøvet på thalamokortikalt system, som er involveret i generering af fraværsbeslag. EKG i fravær anfald viser karakteristika bilateralt synchrhonous 3H spike og bølge rytme genereret ved svingning af impulser mellem thalamus og neokorteks gennem efterklang synaptiske forbindelser. Thalamiske neuroner udviser fremtrædende ‘ t ‘ (forbigående) strøm, som er lav tærskel Ca2+ strøm (på grund af indadgående strøm af Ca2+ gennem T type Ca2+ kanaler), der fungerer som pacemaker og forstærker gentagne pigge.

De vigtigste handlinger er blokade af natriumkanaler, reduktion af spændingsafhængige t-type calciumstrømme og Glu-induceret synaptisk eksitation fald. Det blokerer også Lavtærskel t-Type Ca2+ strømme, som kan redegøre for dets anti-fraværseffekter. CNS hæmmer også kulsyreanhydrase, selvom denne handling menes at være for svag til at bidrage til dens antiepileptiske virkning.

potentiering af y-aminosmørsyre med antiepileptika 26, 27, 28:

• Phenobarbital: Phenobarbiton (PB) var den første effektive antiepileptika, der blev introduceret i 1912. PB er stadig almindeligt ordineret over hele verden for epilepsi, selvom dets kognitive og adfærdsmæssige bivirkninger har begrænset dets anvendelse, især i den udviklede verden. Virkningsmekanismen for PB skyldes den allosteriske aktivering af GABAA – receptoren fører til forøgelse i varigheden af CL-kanalåbning uden at påvirke frekvensen af åbning eller kanalledningsevne. Yderligere mekanismer for barbituratvirkning er blevet rapporteret, herunder blokade af Højspændingsaktiverede Ca2+ – kanaler og en hæmmende virkning på AMPA/Kainat-undertypen af glutamat.

De mest almindeligt anvendte AED ‘ er er Diasepam, Lorasepam, Clobasam og Clonasepam. Disse antiepileptiske antiepileptika har effekten i de partielle og idiopatiske generaliserede epilepsier og for de akutte epilepsier. Bindingen med disse resulterer i aktiveringen af receptoren, hvilket fører til stigningen i frekvensen af CL – kanalåbning uden at påvirke varighed eller kanalledningsevne.det er ikke muligt at aktivere GABAA-receptoren direkte i fravær af GABA som i barbituraterne. Forøgelse af Gabaergisk hæmning i thalamus kan resultere i de-inaktivering af T-type Ca2+ kanaler, der udløser en stærk lavtærskeludbrud og forbedrer udviklingen af den thalamokortiske rytmicitet, der er karakteristisk for fraværsbeslag.





• Vigabatrin: Vigabatrin (VGB) blev den første af den nye generation af AED ‘ er, der blev licenseret i Det Forenede Kongerige. Det blev oprindeligt godkendt som supplerende terapi til partielle anfald med eller uden sekundær generalisering. Det er en hæmmer af GABA-transaminase, som nedbryder GABA. Antikonvulsiv virkning kan skyldes stigning i synaptisk GABA-koncentration. Det undertrykker maksimal elektrochok og antændte anfald og er effektiv hos mange patienter med ildfast epilepsi, især partielle anfald med eller uden generalisering.



• Tiagabin: Tiagabin (TGB) er en ny AED, for nylig licenseret bredt til supplerende behandling af partielle anfald med eller uden sekundær generalisering. TGB hæmmer GABA-optagelse i synaptosomale membraner, neuroner og gliaceller. Det har en større affinitet (2,5 gange) for glial end for neuronal optagelse. TGB har en selektiv handling på Gat-1 GABA-transportøren med ringe eller ingen aktivitet på GAT-2, GAT-3 eller BGT-1.TGB forstærker GABA-medieret neuronal hæmning ved at deprimere GABA-transportøren GAT 1, som fjerner synaptisk frigivet GABA i neuroner og gliaceller. Maksimal elektrochok og tændte anfald undertrykkes.



antiepileptika med flere virkningsmekanismer:natriumvalproat: det er en forgrenet alifatisk carboksilsyre med en bredspektret antikonvulsiv virkning. Det er mere potent til at blokere PTS anfald. Valproat ser ud til at virke ved flere mekanismer: (a) Phenytoin-lignende frekvensafhængig forlængelse af Na+ kanalinaktivering, (B) svag dæmpning af ca2+ medieret ‘T’ strøm, (c) forøgelse af frigivelse af inhibitorer transmitter GABA ved at hæmme nedbrydning såvel som sandsynligvis ved at øge dens syntese fra glutaminsyre. Den præcise mest det udøver antiepileptika virkninger er endnu ikke endeligt bestemt. VPA kan også blokere T-type Ca2 + kanaler på en måde, der ligner lo, der rapporteres for ESM. En sådan virkning ville forklare dens effektivitet mod generaliserede fraværsbeslag. Reduktionen af T-type Ca2+ strømme observeret med VPA i rotte primære afferente neuroner er imidlertid beskeden og kræver relativt høje lægemiddelkoncentrationer.

• Gabapentin: Gabapentin (GBP) er en ny forbindelse, strukturelt relateret til GABA, som er effektiv til supplerende behandling af partielle anfald, med eller uden sekundær generalisering. Dette lipofile GABA-derivat krydser til hjernen og forbedrer GABA-frigivelse, men fungerer ikke som agonist ved GABAA-receptoren. Gabapentin anses for at være et første ine-lægemiddel mod smerter på grund af diabetisk neuropati, og postterapeutisk neuralgi har også en profylaktisk virkning i migræne. Tidlige bestræbelser på at identificere virkningsmekanismen for GBP foreslog en interaktion med L-aminosyretransportsystemet, hvilket resulterede i ændringer i de cytosoliske og ekstracellulære koncentrationer af flere aminosyrer, herunder L-leucin, L-valin og L-phenylalanin.

• felbamat: felbamat (FBM) er et dichromat, som blev godkendt af food and Drug Administration til partielle anfald. FBM menes at være den første effektive AED med en direkte virkning på NMDA-undertypen af glutamatreceptor. Det hæmmer NMDA / glycin-stimulerede stigninger i intracellulær Ca2+, reducerer indadgående strømme fremkaldt ved NMDA-applikation til strierede neuroner og blokerer NMDA-receptormedieret ophidsende postsynaptiske potentialer.Betydelige beviser tyder på, at FBM interagerer med det strychnin-ufølsomme glycingenkendelsessted på NMDA-receptorkomplekset.FBM hæmmer bindingen af glycinantagonister med høj affinitet på dette sted, og dets antikonvulsive virkninger i flere eksperimentelle modeller blokeres af glycin og syntetiske glycinstedsforbindelser.

• topiramat: topiramat (TPM) sulfamatderivatet er aktivt mod delvis debut og generaliserede anfald hos mennesker. TPM er et nyudviklet antikonvulsivt stof, der er godkendt til brug siden 1998. Det er kendetegnet ved en kompleks virkningsmekanisme. TPM har et bredt spektrum af handling det modulerer spændingsaktiverede natriumkanaler og kationtilstrømning gennem AMPA-og KA-receptorkanaler. Yderligere virkningsmekanismer er potentiering af GABAA-receptormedierede strømme og hæmning af carbonanhydraseisoensymer. TPM hæmmer også kulsyreanhydrase, selvom denne virkning ikke antages at bidrage til dens antiepileptiske virkning.

antiepileptika med ukendte virkningsmekanismer 28, 29, 30:Levetiracetam (LEV) er nyudviklede antikonvulsiva, som er godkendt til klinisk brug. LEV er en pyrolidin, S-enantiomer af ethylanalogen af piracetam, et meget anvendt nootropisk middel hos ældre. Det er blevet rapporteret, at det synaptiske vesikelprotein SV2A med en masse på omkring 90 kDa er det specifikke LEV-bindingssted. Dette antyder sammen med den stærke sammenhæng mellem bindingsaffiniteter af LEV-og LEV-derivater og deres anti-anfald potenser, at LEV virker ved at modulere den eksocytoliske funktion af SV2A. Således forbedrer LEV muligvis frigivelsen af hæmmende neurotransmitter. LEV besidder en presynaptisk virkningsmekanisme, der adskiller sig fra den anden AED. LEV og LTG var i stand til at reducere både amplitude og varighed af PDSs såvel som samtidig forhøjelse i intracellulær Ca2+ på en koncentrationsafhængig måde. Ved høje koncentrationer, ud over terapeutisk relevans, Lev inducerede en lille reduktion i topamplituden og en forlængelse af henfaldsfasen af GABA-gated strømme. Andet eksperimentelt arbejde indikerede, at hverken basale cellefunktioner eller normale neurotransmissioner ændres af dette stof 31.

konklusion: ifølge definitionen er epilepsier gruppen af lidelser. Der er et øjeblikkeligt behov for fuldt ud at forstå virkningsmekanismen for hver AED ‘ er individuelt for at forstå anfaldets stifysiologi og til bedre behandling af epilepsierne. Fra den aktuelt tilgængelige dokumentation baseret på vurderede data kan man konkludere, at GBP, LEV, LTG. Det blev fundet, at de var egnede til supplerende behandling af refraktære partielle anfald. Hos voksne kan GBP, LEV, LTG, OKSC og TPM også anvendes til behandling af ildfaste partielle anfald hos børn.det er vigtigt at huske på, at det er nødvendigt at tage hensyn til, om det er nødvendigt at tage hensyn til, om det er nødvendigt, og om det er nødvendigt at tage hensyn til, om det er nødvendigt at tage hensyn til, om det er nødvendigt at tage hensyn til, om det er nødvendigt at tage hensyn til, om det er nødvendigt at tage hensyn til, om det er nødvendigt at tage hensyn til, om det er nødvendigt at tage hensyn til, om det er nødvendigt at tage hensyn til, om det er nødvendigt at tage hensyn til, om det er nødvendigt at tage hensyn til, om det er nødvendigt at tage hensyn til, om det er nødvendigt at tage hensyn til, om det er nødvendigt at tage hensyn til, om det er nødvendigt at tage hensyn til, om det er nødvendigt at tage hensyn til, om det er nødvendigt at tage hensyn til, om det er nødvendigt at tage hensyn til, om det er nødvendigt at tage hensyn til, om det er nødvendigt at tage hensyn til, om det er nødvendigt at tage hensyn til, om det er nødvendigt at tage hensyn til, om det er nødvendigt at tage hensyn til, om det er nødvendigt at tage hensyn til, om det er nødvendigt. Fremtiden for behandlingen af epilepsierne er centreret om virkningsmekanismen for de enkelte lægemidler og på patienten.Croucher M. J., Meldrum B. S., Krogsgaard-Larsen P., antikonvulsiv aktivitet af GABA-optagelseshæmmere og deres prodrugs efter central eller systemisk administration. J Pharmacol 1983, 89, 217-228 Eur.Meldrum B., GABA-agonister som antiepileptika. Adv Biochem Psychopharmacol 1981, 26, 207-217.Meldrum B. S., Gabaergisk mekanisme i patogenesen og behandlingen af epilepsi. Br J Cl Pharmacol 1989, 27(1), 3-11,

Sr No: 3

side No: 225-236

størrelse: 506kb

Hent: 1458

Citeret af: 10

Sprog: Engelsk

Licens: Ijpsr

forfattere: Ravitas Deshmukh*, Alok S. forfatter adresse: Shri Shankaracharya Institut for farmaceutisk videnskab, junani, Bhilai (C. G.), Indien

E-mail:

modtaget: 18 oktober, 2010

revideret: 21 November, 2010

accepteret: 14 januar, 2011

DOI:http://dx.doi.org/10.13040/IJPSR.0975-8232.2(2).225-36

udgivet: 1-februar-2011

Hent