banebrydende behandling helbreder spædbarn af ofte dødelig metabolisk lidelse på Packard Children’ s Hospital

til frigivelse: 12.maj 2010

PALO Alto, Calif. — Da han blev født på Lucile Packard Børnehospital, modtog Dean Thao infusioner af en medicin — aldrig før givet prenatalt — for en sjælden metabolisk defekt, der normalt forårsager permanent hjerneskade og ofte død. Takket være medicinske genetikere på hospitalet, der identificerede defekten ved 34 ugers drægtighed, var lægerne parat til at begynde behandling ved fødslen og fortsatte med at beskytte og behandle hans tilstand i løbet af de næste tre måneder, indtil han den 8.marts kunne få en ny lever.
nu, baby Dean menes at være det første tilfælde af ornithin transcarbamylase mangel at blive helbredt med denne roman en-to punch af en tilgang til behandling.

udskiftning af Deans lever er et perfekt eksempel på “genterapi med en skalpel”, sagde Gregory Enns, MB, ChB, direktør for det biokemiske genetikprogram hos Packard Children ‘ s. “vores job var at holde hans hjerne så sikker som muligt — gennem arbejde, til fødsel og derefter til transplantation — så han ville have den bedste chance for et godt resultat.”
ornithin transcarbamylase, eller OTC, mangel, er en genetisk lidelse, der forekommer hos en ud af 40.000 fødsler. På grund af en genetisk defekt sidder kroppens metaboliske maskiner fast, hvor leveren ikke fungerer korrekt. Resultatet kan være pludselige pigge af ammoniak, fra normalt små mængder naturligt forekommende i kroppen til niveauer, der er giftige. Selvom sygdommen har sin primære metaboliske virkning i leveren, er det hjernen, der bærer hovedparten af OTC-mangel.
læger har reddet børn med OTC-mangel og andre metaboliske lidelser før ved hjælp af specialiserede medicinske infusioner, intensiv ernæringsstøtte og levertransplantation. Faktisk har Enns, som også er lektor i pædiatri i Division of Medical Genetics ved Stanford University School of Medicine, arbejdet med Packard Children ‘ s pediatric liver transplant team for at behandle otte børn med OTC-mangel på hospitalet.
men ofte da Enns og andre greb ind efter fødslen, havde børnenes hjerner lidt skade. Mere end halvdelen af børnene overlevende OTC mangel kriser har hjerneskade, og om 80 procent har udviklingsmæssige problemer, Enns sagde. “Det neurologiske resultat er typisk meget dårligt,” bemærkede han. “Vi har en række børn med urinstofcyklusforstyrrelser med normal intelligens, men ofte er skaden allerede sket på diagnosetidspunktet, da disse lidelser er så alvorlige og rammer så hurtigt.”

løsningen, sagde Enns, ville være at skifte leveren ud med en, der har intakte gener — før hjernen tager et hit.
med OTC-mangel opstår der ofte en krise i den første dag i livet. Adskilt fra mors næringsstrøm sparker babyens stofskifte i højt gear. Diagnose er ved symptomer: sløvhed, dårlig fodring og koma, i hurtig rækkefølge. Prænatal diagnose er stadig ret usædvanlig. Så da en fostervandsprøve et par måneder før Deans levering bekræftede, at han havde sygdommen, Enns var klar til at implementere en dristig ny tilgang.
i fare
Shoua Yang kom til Packard Children ‘ s bekymret for, at hun havde et foster i fare. Hendes egen mor havde mistet to sønner, selvom ingen havde tilskrevet disse dødsfald til genetik. Da Yang mistede sin egen førstefødte Søn 10 år siden, hun fik at vide, at årsagen var en OTC-mangel. Men det var lettere dengang at forlade det som” Guds vilje”, sagde hun, end at anerkende gendefekten. Hun fortsatte med at have to døtre og en Søn, alle sunde.
da Yang blev gravid sidste år med Dean, jordemoder Renee Halstead, MD, af kvinders speciale Center i Clovis, ca, opfordrede hende til at få fostervandsprøve. “Dr. Halstead var svært at sige nej til,” sagde Yang. “Hun pressede mig til at blive testet. Nu er jeg så taknemmelig.”
” og jeg var nødt til at finde ud af det,” tilføjede hun, “for mine piger.”
lidelsen er forårsaget af en defekt på kromosom. Hvad det betyder er, at OTC-mangel fuldt ud kun påvirker drenge, da mænd kun har et kromosom. I piger med to kromosomer kan den normale kompensere for den dårlige. Hendes døtre kunne være bærere. Men det afgørende spørgsmål var, om Yang overførte OTC-genet til denne nye søn. “Vores prænatal og biokemiske genetik team er blandt en udvalgt gruppe nationalt, der har ekspertisen til at identificere og pleje OTC-mangel,” sagde Enns. “Vi var nødt til at sekvensere genet i moren og derefter kigge efter det i fosteret.”Den særlige mutation måtte findes og søges i de opnåede føtalceller. Amnioen viste, at den var der.
for at forhindre en ammoniakspids under Yangs arbejde den 17. November 2009 satte Enns og hans kolleger del en af deres plan i gang, først ved at infusere en opløsning af natriumphenylacetat og argininhydrochlorid sammen med argininhydrochlorid i Yangs blodbane for sikkert at fange toksinet. Disse infusioner hjælper med at’ fjerne ‘ overskydende ammoniak hos patienter med urinstofcyklusforstyrrelser. Dette var første gang kombinationen af infusioner blev udført under arbejdet så vidt vi ved, sagde Enns.
efter fødslen forblev mor og baby tæt på Packard Children ‘ s på Ronald McDonald House i Stanford for at afvente en donorlever og transplantation, hvilket ville påvirke kuren. Yang fodrede Dean med en særlig lavproteinformel, og hun så på lav kropstemperatur eller træthed, der kunne indikere en anden ammoniakspids-han havde en mild i December, der blev behandlet hurtigt på hospitalets neonatale intensivafdeling.den 8. marts fik Yang at vide, at en matchende lever til Dean var tilgængelig. Carlos Eskvivel, MD, PhD, direktør for transplantation, ledede det kirurgiske team i en fire timers procedure. Ifølge medicinsk litteratur, sagde Enns, dette gør Dean til det første dokumenterede spædbarn med OTC-mangel, der gennemgår en levertransplantation efter kontinuerlig behandling med denne kombination af medicin og overvågning fra før fødslen.
nu, med regelmæssige ambulante besøg på klinikker på Packard Children ‘s for at kontrollere Dean’ s fremskridt, ser Yang og hendes voksende dreng på fremtiden, og hvad der forhåbentlig bliver et normalt liv derhjemme med sine søstre og bror. “Vi ser frem til de glade dage fremover,” sagde Yang.
Deans erfaring er bestemt en ny standard for pleje, “men kun specialiserede institutioner er i stand til at gøre dette,” sagde Enns. “Du har brug for oplevelsen. Det sætter baren højt, men det sætter et mål på plads.”hele vores fokus var at give behandling, der ville holde hans hjerne sund, og indtil videre ser tingene godt ud,” sagde Enns, der planlægger at offentliggøre sagen. “Selvom Dean altid har brug for medicin for at undgå transplantatafstødning, og der kan være andre problemer, har han nu en fremragende chance for et fuldt, aktivt liv.”