Behandling af kutan calcinose i begrænset systemisk sklerose med minocyclin / annaler af de reumatiske sygdomme

diskussion

calcinose forekommer hos omkring 25% af patienterne med lcSSc og kan forværre problemerne med dårlig perifer cirkulation, hvilket forårsager lokal hudirritation, betændelse og sårdannelse og tilskynder til sekundær infektion. Udseendet af calcinoseaflejringerne kan også være foruroligende for patienterne. De forekommer oftest på cifrene, men kan udvikle sig mere proksimalt på knæ og i albuerne.kutan forkalkning forekommer også ved dermatomyositis og lupus panniculitis. Forskellige behandlinger er blevet rapporteret som vellykkede, herunder varfarin, 4 probenecid,5 colchicin,6 diltiasem,7 intralesionale kortikosteroider, 8 og kulsyre lasere.9 Der er åbenlyse problemer med ovenstående behandlinger. Langvarig antikoagulation er forbundet med en øget risiko for potentielt alvorlig blødning. Probenecid, colchicin og dilatol kan være vanskelige lægemidler for patienter at tolerere på lang sigt. Intralesionale steroider er smertefulde at modtage, og gentagne injektioner er ikke ideelle til allerede atrofieret, sklerodermatøs hud. Kulsyre lasere er ikke bredt tilgængelige og har brug for passende ekspertise til at fungere.

de fleste af vores patienter med lcSSc, der tog minocyclin, oplevede et langsomt fald i størrelsen af deres calcinoseaflejringer, heling af tilhørende sårdannelse og forbedring af ubehag. Behandlingen var veltolereret, idet kun en patient ophørte på grund af kvalme og svimmelhed. Disse bivirkninger synes at være dosisafhængige. Svimmelhed er især forbundet med de lipofile tetracycliner (for eksempel minocyclin, doksycyclin). De mindre lipofile tetracyclin og iltetracyclin er mere tilbøjelige til at forårsage gastrointestinale bivirkninger, så de tolereres muligvis ikke bedre. Kalcinoseaflejringerne blev misfarvede og fik en blå / sort farve, hvilket antydede, at minocyclin var blevet inkorporeret i læsionerne. De præcise mekanismer, hvormed minocyclin forårsager disse virkninger, forstås ikke fuldstændigt. Det er en relativt dårlig chelator af calcium sammenlignet med jern, og derfor er de involverede mekanismer sandsynligvis mere komplekse end calciumchelation.

minocyclin er velkendt for at forårsage misfarvning af forskellige væv, herunder tænder, knogler, hud og skjoldbruskkirtel. Evidens fra tandlægepublikationer, der ser på dentale og orale misfarvninger i forbindelse med minocyclin, tyder på, at farveændringen af minocyclin er et resultat af iltning enten i vævene eller ved eksponering for bakterieprocesser.10 hæmosiderin er blevet påvist i minocyclinpigmenteret hud, og det kan være ansvarlig for farveændringen. Jern er imidlertid ikke en bestanddel af minocyclin eller dets metabolitter. Hæmosiderinet kan stamme fra ekstravaserede erytrocytter. Ingen af vores patienter fandt denne misfarvning uacceptabel, da deres calcinose blev mindre smertefuld og mindre.

i løbet af det sidste årti har det vist sig, at tetracycliner har ikke-antimikrobielle egenskaber, som også kan være af terapeutisk anvendelse. De har antiinflammatoriske virkninger og undertrykker polymorfonukleær neutrofil (PMN) aktivitet, hæmmer cyclo-iltgenasevejen og fjerner for reaktive O2-metabolitter produceret af PMN ‘ er, der spiller en rolle i vævsdestruktion.3 tetracycliner hæmmer også direkte kollagenolytiske stoffer, herunder MMP ‘ er, elastase og katepsiner.3 Disse egenskaber har været af interesse for tilstande, der er karakteriseret ved overproduktion af disse symptomer, og der har været en vis succes med behandling af ikke-inficerede hornhindesår,11 blærende hudlidelser,12 reumatoid arthritis,13 og sklerodermi.14 Vi foreslår, at en af hovedaktionerne for minocyclin hos vores patienter med lcSSc er gennem dens MMP-hæmmende aktivitet, hvilket reducerer inflammation og ulceration forbundet med calcinoseaflejringer.

tetracyclins calciumbindende virkninger er velkendte, og i betragtning af reduktionen i størrelsen af calcinoseaflejringerne med minocyclinbehandling er det sandsynligt, at denne handling også er relevant. Tetracyclin har vist sig at være et potent anticalcificeringsmiddel i en in vitro ektopisk anticalcificeringsmodel. Tetracyclin reducerede forkalkningen af bioprotetiske hjerteventilspidser implanteret subdermalt hos rotter med 55% sammenlignet med kontroller.1 En anden mulighed er, at minocyclin gennem binding til calcium kan reducere lokal PMN-aktivitet ved at forhindre indtrængen af calcium i PMN ‘ er. Der er tegn på, at en stigning i intracellulært calcium er en udløser for produktion af O2 frie radikaler af PMNs.15 derfor udelukker minocyclins calciumbindende og PMN-undertrykkende egenskaber muligvis ikke helt hinanden.

de antibiotiske virkninger af minocyclin kan også have haft en rolle i forbedringen set. De calcinotiske aflejringer blev ofte sårdannede. Associeret sekundær infektion, der bidrager til den lokale inflammatoriske proces og nedsat heling, er derfor mulig.

afslutningsvis mener vi, at minocyclin er et potentielt nyttigt lægemiddel til behandling af calcinose hos patienter med lcSSc. Dens virkningsmekanismer er sandsynligvis flere, men vi formoder, at MMP-inhiberingsaktiviteten kan være dominerende. Yderligere undersøgelser af tetracyclinernes handlinger vil være nyttige til at forbedre vores forståelse af disse effekter.

endelig er en dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse af minocyclin til behandling af calcinose berettiget i betragtning af de betydelige fordele, der ses i denne sagsserie.