Cardiomyocytter-Kardioforskningsprojektet

hjertemuskel består af interlacing bundter af kardiomyocytter (hjertemuskelceller). Ligesom skeletmuskulatur er hjertemuskulaturen stribet med smalle mørke og lyse bånd på grund af det parallelle arrangement af actin-og myosinfilamenter, der strækker sig fra ende til ende af hver kardiomyocyt. I sammenligning med skeletmuskelceller er kardiomyocytter imidlertid smalere og meget kortere, idet de er omkring 25 liter mm brede og 100 liter lange. Kardiomyocytter er ofte forgrenede og indeholder en kerne, men mange mitokondrier, som giver den energi, der kræves til sammentrækning.

et fremtrædende og unikt træk ved hjertemuskel erTilstedeværelsen af uregelmæssigt adskilte mørke bånd mellem kardiomyocytter. Disse bånd er kendt som interkalatededisker, og de er placeret i områder, hvormembraner af tilstødende kardiomyocytter kommer meget tæt på hinanden. Intercalateddiscs er fra et mekanisk synspunkt de strukturelle enheder, der muliggørkontraktil kraft, der skal overføres fra en kardiomyocyt til en anden. Dettetillader hjertet at arbejde som en enkeltfunktionelt organ. I modsætning hertil består skeletmuskulatur af flerkernetmuskelfibre og udviser ingen interkalerede diske. Et andet træk vedcardiomyocytter er sarkomeren, som også er til stede skeletmuskulatur. Densarkomerer giver hjertemuskulaturen deres stribede udseende og er de gentagendesektioner, der udgør myofibriller. Figur1 er et immunofluorescensbillede af kardiomyocytter i kultur og en repræsentationaf kardiomyocytstruktur. Flere andre egenskaber er unikke for muskelcellerog især til kardiomyocytter, da de giver kardiomyocytter med deresunikke egenskaber og udgør de vigtigste strukturelle komponenter, der erafgørende for funktionen af disse celler.

1) de interkalerede diske. Der findes forskellige krydskomplekser inden forintercalated disc. Disse kryds er afgørende for klæbende integritet,morfogenese, differentiering og vedligeholdelse af hjertevæv. Iintercalated disc, intercellulære adhæsionsmolekyler, spalteforbindelser ogspændingsgated natriumkanalkompleks danner makromolekylære komplekser, der interagerer specifikt for at opretholde hjertestruktur og kardiomyocytsynkroni. Detintercalated discs består af 3 hovedforbindelseskomplekser: desmosomer, adherensjunctions (fascia adherens i hjertemuskel) og gap junctions (figur 2). Gap-kryds er afgørende for kemisk og elektrisk kobling af naboceller, mens desmosomer ogadherens-kryds udgør de mekaniske intercellulære kryds ikardiomyocytter. Thus, adherens junctions link the intercalated disc to the actincytoskeleton and desmosomes attach to intermediate filaments.

2) The sarcomere.Themain function of cardiomyocytes concerns cardiac contraction. Til dette formål er kardiomyocytter udstyret med bundter af myofibriller, der indeholder myofilamenteog repræsenterer 45 til 60 procent af volumenet afkardiomyocytter (figur 6). Themyofibriller er dannet af forskellige, gentagne enheder, betegnet sarkomerer.Sarcomerer repræsenterer de grundlæggende kontraktile enheder af myocyten og er defineret som regionen af myofilamentstrukturer mellem to Å-linjer. Afstanden mellem å-linjer varierer i menneskelige hjerter fra omkring 1,6 til 2,2 liter. Densarkomer består af tykke og tynde filamenter.

de tykke filamenter er sammensat af myosin, et protein med en molekylvægt på cirka 470 kilodalton.Der er omkring 300 molekyler myosin pr. Hver myosinindeholder to hoveder, der er stedet for myosin-Atpasen, der hydrolyserer påkrævet til dannelse af actin og myosin cross bridge. Disse hoveder interagerer med et bindingssted på actin (Figur 7).

de tynde filamenter er sammensat af proteinerne, der danner det regulatoriske proteinkompleks: actin, tropomyosin og troponin (Figur 7). Actin er et kugleformet protein arrangeret som en kæde afgentagende enheder, der danner to tråde af en alfa-spiral. Interdigiteret mellemaktinstrengene er stavformede proteiner betegnet tropomyosin. Der er 6-7 actinmolekyler pr. Fastgjort til tropomyosinet med jævne mellemrum er troponinkomplekset, der består af tre underenheder: troponin-T( TN-T), som fastgørertil tropomyosinet; troponin-C( TN-C), som tjenersom et bindingssted for Ca++ under spændingskobling (fire Ca++ canbind per TN-C); og troponin – i (TN-i),som hæmmer myosinbindingsstedet på actinet.

arrangementet af tykke og tynde filamenter gørmulig hjertekontraktion, som diskutereshvor og giver kardiomyocytter et karakteristisk banded mønster tidligere vist på figur 6:

å-linjer.En sarkomer er defineret som segmentet mellem tonabo-linjer (eller Å-diske eller Å-kroppe). I elektronmikrografier afcross-striated muskel, S-linjen (fraden tyske “Dischenscheibe”, denskive mellem I-båndene) fremstår som en række mørke linjer.

I-band. Omkring å-linjen er regionen af I-båndet (for isotrop). I-band er området med tynde filamenter, der ikke er overlejret af tykke filamenter.

a-bånd. Efter I-båndet er A-båndet (for anisotropisk). Opkaldt efter deres egenskaber under et polariserende mikroskop. Et a-bånd indeholder hele længden af et enkelt tykt filament.

h-område. Inden for a-båndet er en lysere region kaldet H-området (fra den tyske “heller”, lysere). Opkaldt efter deres lysere udseende under et polarisationsmikroskop. H-båndet er det område af de tykke filamenter, der ikke er overlejret af de tynde filamenter.

m-linje. Inden for H-området er en tynd m-linje (fra den tyske “Mittelscheibe”, disken i midten af sarkomeren) dannet af tværforbindelseselementer i cytoskelettet.

3) T-tubuli. I muskelceller inklusive kardiomyocytter er sarcolemma (dvs.plasmamembranen) danner dybe invaginationer kendt som T-tubuli (transversetubuli) (figur 8). Disseinvaginationer tillader depolarisering af membranen at trænge hurtigt ind i det indre af cellen. I celler uden t-tubuli formerer bølgen af calciumioner sigfra periferien af cellen ind i midten. Imidlertid ville et sådant system først aktivere de perifere sarkomerer og derefter de dybere sarkomerer,hvilket resulterer i submaksimal kraftproduktion. T-tubuli gør det muligt, at strømmener samtidig videresendt til kernen i cellen, og det betyder, at en størreøjeblikkelig kraft produceres ved at udløse SR Ca2+frigivelse tæt på alle sarkomerer samtidigt. Faktisk begrænser t-tubuli diffusion af den ekstracellulære væske, hvilket skaber amikrodomæne af ioner med en koncentration, der er relativt stabil i sammenligningmed det bredere ekstracellulære rum. Dette kan også være en mekanisme til at forhindrehurtige ændringer i den ekstracellulære væske fra at påvirke calciuminduceret calciumfrigivelse negativt.

4) Mitokondrialmorfologi og energimetabolisme i kardiomyocytter.Mitokondrier er blevet beskrevet som” cellens kraftcenter”, fordi de genererer det meste af cellens forsyning af adenosintrifosfat (ATP). Mitokondrierer sammensat af rum, der udfører specialiserede funktioner, og de omfatter den ydre membran, intermembranrummet, den indre membran og kristaen og matricen (figur 9).

i de flestecelle typer justerer mitokondrier deres morfologi og placering afhængigt afenergibehov og metaboliske forhold i cellen. I kardiomyocytter, forholdet mellem mitokondriel morfologi og placering, og funktion ser ikke ud til at være så afhængig af celleenergibehov: omorganisering af disse organeller afhænger af det cellulære miljø og arkitekturbegrænsninger-en stor mængde myofilamenter, tilstedeværelse af et stift cytoskelet og et tætpakket mitokondrielt netværk. Desuden er arrangementet af de forskelligeorganeller mellem dem er så afgørende for hjertecellefunktion, atmitochondrial morfologi skal kontrolleres effektivt. Sammenlignet med nogenanden celletype udviser mitokondrier fra voksne kardiomyocytter den højestetæthed af cristae. Imidlertid kan forskellige typer mitokondrier skelnesinden for kardiomyocytter, og deres morfologiske egenskaber er normalt defineretifølge deres placering: intermyofibrillære mitokondrier, subsarcolemmalmitochondria og perinukleære mitokondrier.

v Intermyofibrillarmitochondria er strengt ordnet mellem rækker afkontraktile proteiner, tilsyneladende isoleret fra hinanden ved gentagne arrays ofT-tubuli og i tæt kontakt med myofibriller og sarkoplasmatisk retikulum. Deer hovedsagelig afsat til energiforsyningen af myosin og SR-Atpaser. Intermyofibrillarer aflange i form med normalt en mitokondrion eksisterende pr sarkomere. De er 1,5-2,0 liter lange, og deres cristae-strukturer viste også kurvekonfigurationer.

V Subsarcolemmal mitokondrier præsenterer en lavere grad af organisation og er sandsynligvis hovedsageligt involveret i andre rollersåsom ionhomeostase. De er placeret under sarcolemma og er merevariabel i længden (0,4–3,0 liter), der besidder tæt pakket cristae.

v perinukleære mitokondrier er organiseret i klynger og er sandsynligvis involveret i transkriptions-ogtranslationsprocesser. De er for det meste sfæriske i form med længder i områdetfra 0,8 til 1,4 liter. Disse mitokondrier indeholder veludviklet buet cristamed relativt lille matricsområde.

Givetde energibehov, der stammer fra kardiomyocytfunktion, den voksnecardiomyocytter indeholder talrige mitokondrier, som kan optage mindst 30% afcellevolumen. Voksne kardiomyocytter mødes > 90% af energibehovet vedoksidativ phosphorylering (OKSFOS) i mitokondrier. Under normale fysiologiskebetingelser dominerer iltningen af andre næringsstoffer. I perioder med stress er kardiomyocytter fleksible og kanopnå energi ved at ilte glukose, lactat, aminosyrer og ketonlegemer. Faktisk evnen til at tilpasse deres stofskifte til substrattilgængelighedresultater kritiske for deres sammentrækningsbalance under forskellige fysiologiskeog patofysiologiske forhold. Proliferation af føtale kardiomyocytterunder hjerteudvikling er kendetegnet ved høje glykolysehastigheder oglaktatproduktion. Kun <15% af ATP ‘ en produceres ved hjælp af fedtsyrekrus-iltningsvejen.

Resume. Kardiomyocytter er hovedansvarlige for hjertesammentrækning. De unikke strukturelle træk, der diskuteres her, giver dem mulighed for specialiserede funktioner. Hjertefunktionen skal dog forstås i sammenhæng medhjertevævet, hvor andre celletyper og strukturer er vigtigefor at få en koordineret hjertekontraktion, der tilpasser sig organets fysiologiskebehov.

til kilder og yderligere læsning.

Dettesummary har været muligt takket være tidligere værker. De mest betydeligeer citeret her:

1. Van Roy F. interkalerede diske og arytmogen kardiomyopati. Circ Cardiovasc Genet. 2014Dec; 7 (6): 930-40.

2. Delmar M, McKenna. Denhjerte desmosom og arytmogene kardiomyopatier: fra Gen til sygdom. Circ Res. 2010 17. September;107 (6): 700-14.

3. Perry JK, Lins RJ, LobiePE, Mitchell MD. Regulering af invasiv vækst: lignende epigenetiske mekanismerunderpin tumorprogression og implantation i human graviditet. Clin Sci (Lond). 2009 December 23;118 (7): 451-7.

4. Noorman M, van der HeydenMA, van Veen TA, K. M., Hauer RN, de Bakker JM, van Rijen HV. Cardiaccell-celle kryds i sundhed og sygdom: elektrisk versus mekaniskkobling. J Mol Cell Cardiol. 2009Jul; 47 (1): 23-31.

5. Bennett PM, Maggs AM, Baines AJ, Pinder JC. Overgangsforbindelsen: et nyt funktionelt subcellulardomæne på den interkalerede disk. Mol BiolCell. 2006;17:2091–2100.

6. Gutstein de, Liu FY, Meyers MB, Choo a, Fishman GI (2003) organisationen af adherens junctions ogdesmosomer ved den kardiale intercalated disk er uafhængig af gap junctions. J Cell Sci. 2003; 116:875–885.

7. Colleen B. Estigoy, Fredrik Pont Larsn, Jacob Odeberg, Benjamin Herbert, Michael Guilhaus & MichaelCharleston, Joshua H. K. Ho, Darryl Cameron & Cristobal G. dos Remedios. Intercalateddiscs: flere proteiner udfører flere funktioner i ikke-svigtende og svigtende menneskelige hjerter. Biophys Rev. 2009; 1: 43-49.

8. Ibrahim M, Gorelik J, Yacoub MH, Terracciano CM. Strukturen og funktionen af hjerte-t-tubuli isundhed og sygdom. Proc Biol Sci.2011 22. September;278 (1719): 2714-23.

9. Caffin f, Novotova M, Lemaire C, Veksler V, Garnier A, Ventura-Clapier R, Joubert F. Mitokondrialdynamik i de voksne kardiomyocytter: hvilke roller for en meget specialiseretcelle? Front Physiol. 2013 May10;4: 102.

10. Hollander JM, Thapa D, Shepherd DL. Fysiologiske og strukturelle forskelle i rumligt forskelligeubpopulationer af hjerte mitokondrier: indflydelse af hjertepatologier. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2014Jul 1;307(1):H1-14.

11. Gaspar JA, Doss MX,Hengstler JG, Cadenas C, Hescheler J, Sachinidis A. Unique metabolic featuresof stem cells, cardiomyocytes, and their progenitors. Circ Res. 2014 Apr 11;114(8):1346-60.

12. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022282809001394

13. http://www.cvphysiology.com/Cardiac%20Function/CF020.htm

14. http://www.e-heart.org/Pages/01_Cardiac_Structure/01_Cardiac_Structure_Molecular_Anatomy_005.htm

15. https://www.youtube.com/watch?v=SPD5A816utU