Død på grund af søvnmangel, der er forbundet Årsagsmæssigt med tarmen, og kan forebygges i fluer

video: Rick groleau

Harvard Medical School (HMS) neurovidenskabere har identificeret en uventet årsagssammenhæng mellem søvnmangel og for tidlig død. Deres undersøgelse i søvnberøvede frugtfluer viste, at døden altid var forud for akkumulering af reaktive oksidative arter (ROS) i tarmen. Når frugtfluer fik antioksidantforbindelser, der neutraliserede og fjernede ROS fra tarmen, forblev de søvnberøvede dyr aktive og havde normal levetid. Yderligere forsøg på mus bekræftede, at ROS akkumulerede i tarmen, da de ikke fik nok søvn.

resultaterne, rapporteret i Cell, antyder muligheden for, at dyr muligvis kan overleve uden søvn under visse omstændigheder. Forskningen kan også pege på nye studiemuligheder, der vil hjælpe os med at forstå de fulde konsekvenser af utilstrækkelig søvn og potentielt udviklingen af nye tilgange til at modvirke de negative virkninger af søvnmangel hos mennesker.

“vi tog en upartisk tilgang og søgte i hele kroppen for indikatorer for skader fra søvnmangel,” sagde seniorstudieforfatter Dragana Rogulja, ph.d., adjunkt i neurobiologi i Blavatnik Institute ved HMS. “Vi var overraskede over at finde ud af, at det var tarmen, der spiller en nøglerolle i at forårsage død. Endnu mere overraskende fandt vi, at for tidlig død kunne forhindres. Hver morgen, vi ville alle samles rundt for at se på fluerne, med vantro til at være ærlig. Det, vi så, er, at hver gang vi kunne neutralisere ROS i tarmen, kunne vi redde fluerne.”Rogulja og kolleger rapporterede deres resultater i et papir med titlen “Søvntab kan forårsage død gennem ophobning af reaktive iltarter i tarmen.”

de fleste af os vil være bekendt med fortællingstegnene om, at vi ikke har haft nok søvn. Disse kan omfatte træthed og generel træthed, koncentrationsbesvær og irritabilitet. Virkningerne af mere langvarig søvnmangel kan være mere alvorlige og føre til desorientering, paranoia og hallucinationer. “Utallige kliniske og eksperimentelle undersøgelser forbinder utilstrækkelig søvn med alvorlige helbredsproblemer,” skrev forfatterne. Hos mennesker er kronisk utilstrækkelig søvn forbundet med hjertesygdomme, type 2-diabetes, kræft, fedme, depression og mange andre tilstande. Og mens forbindelsen mellem total søvnmangel og død kun er rapporteret hos mennesker anekdotisk, “… søvnbegrænsning kan føre til for tidlig død i modelorganismer, herunder hunde, rotter, kakerlakker og fluer,” fortsatte forfatterne.

på trods af årtiers undersøgelse har forskere stadig ikke opdaget, hvorfor dyr dør, når de ikke sover. I forsøg på at svare på, hvordan søvnmangel kulminerer i døden, har de fleste undersøgelser fokuseret på hjernen, hvor søvn stammer fra. “Søvn genereres af neuroner, så det er generelt antaget, at død observeret med søvnmangel skyldes nedsat hjernefunktion,” bemærkede holdet. “Denne ide understøttes af den betydelige kognitive tilbagegang, der er mærkbar efter søvntab.”Undersøgelser har dog endnu ikke givet afgørende resultater. Og interessant nok tilføjede forskerne: “ud over at forringe kognition fører søvntab til dysfunktion i mave-tarm -, immun -, metaboliske og kredsløbssystemer.”

hvad der ikke er klart, er, om disse virkninger på andre systemer er sekundære konsekvenser af ændringer i nervesystemets funktion, eller om de er uafhængige og direkte virkninger af søvnmangel. Det vides heller ikke, om nogen af disse virkninger bidrager til døden hos søvnberøvede dyr.HMS-teamet gennemførte en række eksperimenter i frugtfluer for at søge i hele kroppen efter tegn på skader forårsaget af søvnmangel. Frugtfluer deler mange søvnregulerende gener med mennesker. “I vores søgning efter faktorer, der direkte forbinder søvntab og død, tog vi en agnostisk tilgang med hensyn til anatomi og undersøgte flere væv parallelt,” skrev efterforskerne. “Vores første model var fluen, fordi fluer og pattedyr deler centrale egenskaber ved søvn, og fluer kræver søvn i en normal levetid.”

for at overvåge søvn brugte forskerne infrarøde stråler til konstant at spore bevægelsen af fluer, der er anbragt i individuelle rør. De fandt ud af, at fluer kan sove gennem fysisk omrystning, så de i stedet genetisk manipulerede frugtfluer for at udtrykke et varmefølsomt protein i specifikke neuroner, hvis aktivitet er kendt for at undertrykke søvn. Når fluer blev anbragt ved 29 liter C, inducerede proteinet neuroner til at forblive konstant aktive, hvilket forhindrede fluerne i at sove.

forskerne fandt, at frugtfluedødeligheden spikede efter 10 dages temperaturinduceret søvnmangel, og alle fluerne døde omkring dag 20. Kontrolfluer, der havde normal søvn, levede op til cirka 40 dage under de samme miljøforhold. Fordi dødeligheden steg omkring dag 10, ledte forskerne efter markører for celleskader på den og de foregående dage. De fandt ud af, at mens de fleste væv, herunder i hjernen, ikke kunne skelnes mellem de søvnberøvede og ikke-berøvede fluer, var der en bemærkelsesværdig undtagelse. Tarmene af søvnberøvede fluer havde en dramatisk opbygning af ROS. Disse stærkt reaktive iltholdige molekyler kan i store mængder skade DNA og andre komponenter i celler, hvilket fører til celledød. Akkumuleringen af ROS i frugtflugtens tarm toppede omkring dag 10 af søvnmangel, og da deprivation blev stoppet, faldt ROS-niveauerne.

yderligere eksperimenter bekræftede, at ROS-opbygning kun forekom i tarmene hos de dyr, der oplevede vedvarende søvntab, og at tarmen syntes at være den vigtigste kilde til tilsyneladende dødelig ROS. “Tre uafhængige metoder til søvnmangel i fluen førte til ophobning af ROS i tarmen, hvilket udløste iltningsspænding i dette organ,” bemærkede forskerne. “Når afsavn blev stoppet ROS og iltning stress markører gradvist ryddet.”

“Vi fandt ud af, at søvnberøvede fluer døde i samme tempo hver gang, og da vi kiggede på markører for celleskader og død, var det ene væv, der virkelig stod ud, tarmen,” sagde Vaccaro. “Jeg kan huske, da vi gjorde det første eksperiment, kunne du straks fortælle under mikroskopet, at der var en slående forskel. Det sker næsten aldrig i laboratorieforskning.”

holdet undersøgte også, om ROS-akkumulering forekom hos andre arter ved at bruge blid, kontinuerlig mekanisk stimulering for at holde mus vågen i op til fem dage. Sammenlignet med kontroldyr havde søvnberøvede mus også forhøjede ROS-niveauer i små og tyktarmen, men ikke i andre organer. “Søvnmangel i musen gav et lignende resultat, med ROS, der akkumuleres specifikt i små og tyktarmen og udløser oksidativ stress,” rapporterede forfatterne.

for at finde ud af, om ROS i tarmen spiller en kausal rolle i søvnmangel-induceret død, undersøgte forskerne derefter, om forebyggelse af ROS-akkumulering kunne forlænge overlevelsen. De testede snesevis af forbindelser med antioksidant egenskaber kendt for at neutralisere ROS og identificerede 11, der, når de blev givet som et kosttilskud, tillod søvnberøvede fluer at have en normal eller næsten normal levetid. Disse forbindelser, såsom melatonin, liposyre og NAD, var særligt effektive til at rydde ROS fra tarmen. Især forlængede kosttilskudene ikke levetiden for ikke-søvnberøvede fluer.rollen af ROS fjernelse i forebyggelse af død blev yderligere bekræftet af eksperimenter, hvor fluer blev genetisk manipuleret til at overproducere antioksidanter i deres tarm. Disse fluer havde normal til næsten normal levetid, når søvn berøvet, mens fluer, der overproducerede antioksidanter i deres nervesystem, ikke var beskyttet mod søvnmangel-relateret død. “I modsætning til gut-målrettet overekspression havde nervesystemet-målrettet overekspression af antioksidanter ikke en større redningseffekt, selvom levetiden blev forlænget med flere dage,” bemærkede holdet.

mens resultaterne viste, at ROS opbygning i tarmen spiller en central rolle i at forårsage for tidlig død fra søvnmangel, erkendte forskerne, at mange spørgsmål stadig forbliver ubesvarede. “Hvordan fører søvnmangel til ROS-ophobning?”de skrev. “Hvorfor finder dette sted i tarmen? Det kan være, at ROS-clearance er en daglig søvnfunktion, men det er også muligt, at søvnmangel genererer unikke ugunstige forhold, der fører til ROS-akkumulering.”

dor bemærkede endvidere, ” vi ved stadig ikke, hvorfor søvntab forårsager ROS-ophobning i tarmen, og hvorfor dette er dødeligt. Søvnmangel kan direkte påvirke tarmen, men udløseren kan også stamme fra hjernen. På samme måde kan døden skyldes skader i tarmen, eller fordi høje niveauer af ROS har systemiske virkninger eller en kombination af disse.”

utilstrækkelig søvn vides at forstyrre kroppens sultesignalveje, så holdet målte også fødeindtagelse af frugtfly for at analysere, om der var potentielle sammenhænge mellem fodring og død. De fandt ud af, at nogle søvnberøvede fluer spiste mere i løbet af dagen sammenlignet med ikke-berøvede kontroller. Imidlertid havde begrænsning af adgangen til mad ingen effekt på overlevelsen, hvilket tyder på, at faktorer ud over fødeindtagelse er involveret.

forskerne arbejder nu på at identificere de biologiske veje, der fører til ROS-akkumulering i tarmen og efterfølgende fysiologiske forstyrrelser. Holdet håber, at deres arbejde vil informere udviklingen af tilgange eller terapier for at udligne nogle af de negative konsekvenser af søvnmangel. En ud af tre amerikanske voksne får mindre end de anbefalede syv timers søvn per nat, ifølge US CDC, og utilstrækkelig søvn er en normal del af livet for mange rundt om i verden.Harvard Medical School-holdets undersøgelser viste også, at det ikke er nødvendigt at begrænse søvn fuldstændigt for ROS-opbygning for at blive tydelig. “Alvorlig søvnbegrænsning blev præsenteret her, men mild deprivation fører også til ROS-ophobning i tarmen, omend langsommere,” kommenterede de. “Dette betyder, at vores resultater sandsynligvis er relevante for kronisk utilstrækkelig søvn hos mennesker og kan hjælpe med at forklare patologier forbundet med søvnbegrænsning.”

de konkluderede: “Vi erkender, at det, der dræber ekstremt søvnberøvede dyr, ikke nødvendigvis afspejler, hvad søvn gør dagligt. Uanset hvad afmystificerer vores fund observationen om, at ekstremt søvntab kan forårsage død og viser, at det er muligt at reducere omkostningerne ved tvungen vågenhed.”vi mener, at vi har identificeret et centralt problem, der, når det elimineres, giver mulighed for overlevelse uden søvn, i det mindste i frugtfluer, “sagde Rogulja” så mange af os er kronisk søvnberøvede. Selvom vi ved, at det er dårligt at holde op sent hver aften, gør vi det stadig. Vi er nødt til at forstå biologien om, hvordan søvnmangel skader kroppen, så vi kan finde måder at forhindre denne skade på.”