Det mærkelige tilfælde af Premarin

indtil 1986 var Premarin ikke så stor. Isoleret fra gravide hopper blev den komplekse blanding, der nu vides at indeholde mere end 50 østrogener, introduceret i 1942 af Vieth Ayerst (nu en division af amerikanske hjemmeprodukter, der er baseret i Philadelphia) som en behandling af hetetokter og andre symptomer på overgangsalderen. Det var et vellykket produkt for producenten, men dets bedste dage var endnu ikke kommet.i 1986 meddelte FDA, at Premarin og andre korttidsvirkende østrogener var effektive til bekæmpelse af knogletab forbundet med osteoporose. Pludselig var et lægemiddel, som kvinder tog på kort sigt, den valgte behandling for et langsigtet, kronisk problem.

” der var ikke et stort marked for nogen at gøre noget ved, før Premarin fik osteoporose-indikationen, ” siger Kenneth Phelps, vicepræsident for kliniske operationer hos Duramed Pharmaceuticals, Inc. (Cincinnati, OH). Duramed havde en generisk version af Premarin, kendt simpelthen som konjugerede østrogener USP, som den håbede at udnytte i denne nyfundne niche. “Markedet brast op, og Premarin greb dagen. bogstaveligt talt bør enhver postmenopausal kvinde tage Premarin resten af sit liv,” siger Phelps.

den nye indikation lovede et svimlende marked, men det berørte også en videnskabelig debat. Pludselig stod FDA over for et heksebryggeprodukt, der var blevet påvist sikkert og effektivt til kortvarig brug, men ellers var dårligt forstået. Indledende test viste, at Premarin-tabletter fulgte et biotilgængelighedsmønster med langsom frigivelse, mens de eksisterende generiske stoffer var øjeblikkelig frigivelse. “De sagde,” ups, Vi kan ikke have det, fordi der kunne være meget, ” siger Phelps.

“p> “Vi havde certificeret, at generikerne var udskiftelige med Premarin, men da vi så på det fra videnskabens synspunkt, var det ikke tilfældet,” siger Janet Træhane, direktør for FDA’ s Center for Drug Evaluation and Research (CDER).

agenturet begyndte straks at bestemme biotilgængeligheden af Premarin og dets farmaceutiske egenskaber. Resultaterne førte til en lang kamp mellem medlemmer af den generiske industri, Vieth Ayerst, og FDA. Kvinders advokatgrupper kom også ind på handlingen, fordi kampens resultat ville bestemme de fremtidige alternativer til et stof, hvis salg til Amerikanske kvinder oversteg 1,5 milliarder dollars i 1999.

en anden standard
da Premarin blev introduceret i 1942, krævede føderal lov, at Vieth Ayerst kun skulle bevise dets sikkerhed, ikke dets effektivitet. Men som svar på 1962-ændringerne til Food, Drug and Cosmetic Act undersøgte FDA eksisterende produkter. I 1972 offentliggjorde agenturet en meddelelse fra Federal Register, der meddelte, at Premarin og andre østrogenprodukter havde været effektive til behandling af menopausale symptomer. Agenturet besluttede også, at to østrogener—estronsulfat og ækvilinsulfat—primært var ansvarlige for Premarins aktivitet, og det lagde grunden til forkortet ny lægemiddelansøgning (ANDA) indsendelser af generiske versioner.

men undersøgelsen af 1980 ‘ erne malede et andet billede. Det umiddelbare fund var en forskel i biotilgængelighed mellem Premarin og dets generiske versioner, men blandingens kompleksitet—Premarin kan indeholde 50 eller flere østrogener med et vist niveau af biologisk aktivitet—rejste snart tvivl om, hvorvidt de generiske versioner af lægemidlet var ægte farmaceutiske ækvivalenter.FDA gennemførte detaljerede analyser af blod-og urinkoncentrationerne af østrogener hos kvinder, der tog Premarin, og konkluderede til sidst, at de syntetiske generika, der derefter var på markedet, ikke længere kunne betragtes som generiske stoffer.

i 1991 faldt FDA bomben og trak godkendelsen af alle ANDAs for generiske østrogener tilbage, hvilket efterlod Premarin igen alene på markedet. Det efterlod virksomheder som Barr Laboratories og Duramed, der havde produceret generiske lægemidler, ude i kulden. I 1992 udgav US Pharmacopeia en monografi, der fastslog, at tre yderligere østrogener skal medtages i enhver generisk version.lokket af en andel af Premarins enorme marked fik Duramed og Barr til at prøve igen, og begge virksomheder indsendte nye ANDAs i henholdsvis 1994 og 1995. “ det ville være en vanskelig præstation at få et produkt, der ville være bioækvivalent med Premarin. Det var dyrt og højrisiko, og Barr og Duramed var de eneste to kombattanter, der var interesserede i at give det et skud,” siger Duramed ‘ s Phelps.

den gode nyhed var, at ANDA kun krævede demonstration af bioækvivalens og passende fremstillingskontrol og ingen yderligere bevis for effektivitet.

den dårlige nyhed var, at flere vejspærringer lå foran. I 1995 havde Barr Laboratories udviklet et syntetisk, der omfattede estronsulfat og ækvilinsulfat og indsendte en ANDA i juli samme år. Men i November 1994 indgav Ayerst—som havde foretaget sin egen forskning i komponenterne i Premarin—en borgernes andragende til FDA og hævdede, at den havde fundet en anden kritisk komponent i Premarin: delta-8,9-dehydroestronsulfat (DHES). Virksomheden havde arbejdet på projektet, selv før FDA bad det om at karakterisere Premarin ‘s ingredienser i begyndelsen af 1990’ erne, siger Mike Dey, præsident for ESI Lederle (St. Davids, PA), en division af Vieth Ayerst, hvis moderselskab er American Home Products.

“vi var bekymrede for, at agenturet ville anvende en anden standard for konjugerede østrogener, end de krævede for andre generiske stoffer på grund af produktets kompleksitet . . . at de ville se på at løse dette ved at sænke standarderne i modsætning til at arbejde igennem de vanskelige videnskabelige spørgsmål for at sikre, at standarderne var ensartede på tværs af alle produkter,” siger Dey. Osteoporose er et særligt problem, fordi det er en såkaldt tavs sygdom, der ikke afslører sig selv, før knoglesvaghed begynder. “Fordi det er stille, er kvinder uvidende om, om terapien ikke virker, før deres knogler går i stykker. Hvis agenturet skulle lempe sine standarder, kunne kvinder ikke længere være sikre på, at de fik den effektivitet, der var nødvendig for at beskytte dem mod osteoporose,” siger Ley.

virksomheden havde indsamlet præklinisk evidens og gennemført to kliniske forsøg, der viste, at DHES havde en unik klinisk profil. FDA tog de nye oplysninger under overvejelse, og i juli 1995 erklærede agenturets Rådgivende Udvalg for fertilitet og Maternal Health Drugs, at ingen havde demonstreret, om estronsulfat og eksilinsulfat var tilstrækkelige til at redegøre for Premarins aktivitet. Agenturet tog derefter en usædvanlig holdning ved at beslutte at lægge byrden på generiske producenter for at bevise, at deres produkter farmaceutisk svarede til Premarin.i 1997 ændrede FDA igen sin holdning og sagde, at kun et naturprodukt vil gøre det,” siger Bruce L. Dunney, formand og Administrerende Direktør for Barr Laboratories.

denne holdning blev skitseret i et memo fra maj 1997. Alligevel kom FDA ikke let til den beslutning. Han var direktør for Kontoret for generiske lægemidler i begyndelsen af 1990 ‘ erne og senere vicedirektør for CDER fra 1994 til i år, da han blev udnævnt til administrerende direktør og Administrerende vicepræsident for US Pharmacopeia.

“ konkluderede det . . . byrden falder på den generiske for at demonstrere farmaceutisk ækvivalens, ” siger han. “Jeg vil hævde, at pioneren altid har bevisbyrden, at uanset hvad der er derinde, er det, der skaber sikkerhed og effektivitet. En del af problemet var, at Premarin blev godkendt på et tidspunkt, hvor (regeringen) kun krævede bevis for sikkerhed, ikke effektivitet. Da FDA opgraderede Premarin ‘ s effektstatus i 1971, konkluderede agenturet, at to primære ingredienser skabte effekten.”John kunne ikke overtale sine kolleger. “Så i nogle henseender er byrden på den generiske producent, hvis de ønsker at udelade ting (af en generisk), men vi vil ikke reducere det til absurditet og kræve sporforurenende stoffer,” siger Træhane. “Men . . . der er et spørgsmål om ren styrke, fordi du måske har små mængder af 10 eller 20 østrogener, og du skal tilføje dem for at have den samme østrogene styrke som dit innovatorprodukt.”

en høj ordre for generiske producenter? Træhane indrømmer, at det er. “Vi sagde i notatet, at vi troede, det var mere sandsynligt, at et naturligt afledt østrogenprodukt kunne findes at være farmaceutisk ækvivalent med Premarin—det er svært at forestille sig en syntetisk,” siger hun.

smed fremad
denne udtalelse sluttede effektivt den generiske scramble, i det mindste for øjeblikket. I Marts i år udgav FDA et udkast til vejledningsdokument til kemisk analyse af Premarin, som kunne udløse en anden runde generika (www.fda.gov/cder/guidance/3668dft.pdf). Alligevel mener han, at udsigterne for en Premarin-generisk er dystre. “Der er mange produkter til rådighed til behandling af vasomotoriske symptomer på overgangsalderen. . . . Jeg tror, at folk forsøger at udvikle naturlige produktgenerika , men det vil være svært.”

Duramed besluttede at skubbe på og indgive en ANDA for sit produkt—kaldet Cenestin—der til sidst blev godkendt i marts 1999 til behandling af hedeture. Det har ikke status som en generisk, men som dæmper sine udsigter. Alligevel er Phelps optimistisk. Cenestin er baseret på et leveringssystem med kontrolleret frigivelse, som han mener er bedre end biotilgængelighedsegenskaberne for Premarin og kan reducere bivirkninger såsom ømhed i brystet. “Måske med Cenestins mere gunstige blodniveauprofil kan kvinder finde bedre tolerance over for vores stof,” siger han og bemærker, at kvinder ofte holder op med at tage Premarin på grund af bivirkninger som ømhed i brystet, blødning eller bekymring for at udvikle brystkræft.

det er ikke overraskende, at Dunney er irriteret over resultatet. “Jeg kan ikke tænke på noget andet tilfælde, hvor standarderne blev ændret på denne måde, og dette skete to gange. Jeg tror, at amerikanske hjemmeprodukter har betalt en ekstraordinær opmærksomhed på den politiske arena og har bevæbnet sig med et yderst begavet juridisk og lobbyistisk talent. Det var en triumf for politik over videnskab, ” siger han. Ikke desto mindre fortsætter Barr forskning på syntetiske stoffer i håb om, at FDA vil ændre sin position, såvel som på alternative naturlige kilder, der kan have et bedre skud på at blive betragtet som en generisk.

Duramed ‘ s Phelps er mere sanguine. “Som aktionær føler du, at FDA trak tæppet ud under os. Er det fair? Der er en fornemmelse af, at du investerede baseret på regeringens bedste råd, og så tabte du på grund af processen. Men som videnskabsmand lærer du noget hver dag . . . at fastsætte standarder er umuligt. Den bedste forståelse holder, indtil du lærer noget nyt. Fra et videnskabeligt synspunkt udnyttede Vieth Ayerst det, ” siger han.

Træhane er sympatisk, men fast. “Jeg ved, at der er en vis bitterhed, fordi samfundet gik sammen i lang tid fra en eksisterende monografi . I mellemtiden havde videnskaben ændret sig ganske lidt, og vores viden om østrogener og receptorer steg. . . . Det var ikke retfærdigt over for de mennesker, der havde udviklet et nyt produkt baseret på monografien,” indrømmer hun.

erfaringer
som med alle facetter af lægemiddelopdagelse marcherer videnskaben videre. Og selvom kontroversen over Premarin har været smertefuld for både industrien og FDA, kan den endnu bære frugt.østrogener har anvendelser langt ud over at lindre symptomerne på overgangsalderen og osteoporose—undersøgelser tyder på beskyttende virkninger mod hjerte-kar-sygdomme og andre tilstande. Og en mere indviklet forståelse af østrogener kunne hjælpe i kampen mod østrogen-responsive former for brystkræft.

i 1995 opdagede forskere en anden østrogenreceptor hos rotter, ER-b. dens fysiologiske rolle er ikke blevet fastslået, ifølge Dey, men det ligger generelt i forskellige væv end er-a.

” nogle forskere mener, at de kan modulere virkningerne af den ene over den anden, mens andre mener, at de er forskellige receptorer, der fungerer uafhængigt . . . hvis vi kan etablere selektivitet for beta-receptoren, kan vi sammenligne, hvilke gener der er tændt sammenlignet med alfa-receptoren. Mange af komponenterne i Premarin har forskellige bindingsaffiniteter til de to receptorer,” siger Dey.

det tyder på, at alle håndvridninger over en Premarin-generisk måske ikke har været helt forgæves. Bestræbelserne på at drille forbindelser og forstå de biologiske aktiviteter af utallige komponenter i heksens bryg kunne betale store udbytter, da betydningen af de to receptorer i sygdommen bliver mere og mere klar. “Hvis vi kan finde et molekyle eller molekyler, der er selektive for alfa eller beta og kan forbedre effektiviteten og minimere bivirkningerne, ville det være et meget spændende resultat af alt dette,” siger Dey.

andre osteoporose-lægemiddelterapier
selv om den tidskendte behandling for at hjælpe med at forebygge og lindre postmenopausal osteoporose er østrogenerstatningsterapi, har spørgsmål om hormonets Kross-virkninger på andre kropssystemer ført til udvikling af andre lægemidler. Blandt disse er selektive østrogenreceptormodulatorer (SERM ‘ er), hvoraf den ene, raloksifen, for nylig er blevet godkendt af FDA til forebyggelse af osteoporose. I 1995 blev alendronat, en bisphosphonatforbindelse, den første ikke-hormonelle receptpligtige medicin, der blev brugt til behandling af osteoporose hos postmenopausale kvinder. Ved at hjælpe med at hæmme knoglenedbrydning fører lægemidlet til en kumulativ stigning i knogletætheden. I nylige kliniske forsøg reducerede risedronat, en anden bisphosphonatforbindelse, med op til 58% risikoen for hoftebrud hos kvinder med lav knoglemineraltæthed. Som deres vigtigste bivirkning kan bisfosfonatforbindelser forårsage fordøjelsesforstyrrelser.