Dyslipidemia: nuværende terapier og retningslinjer for behandling
kardiovaskulær sygdom rammer mere end en tredjedel af amerikanske voksne og er den førende årsag til dødelighed i USA og over hele verden.1 kun 4,5% af dem over 20 år opfylder de ideelle niveauer af de syv målinger af kardiovaskulær sundhed, herunder kolesterolniveauer.1 af modificerbare risikofaktorer, herunder rygning, hypertension, diabetes og fedme, har dyslipidæmi vist sig at være den stærkest forbundet med myokardieinfarkt (MI).1,2 talrige epidemiologiske undersøgelser har vist, at kardiovaskulær risiko stiger signifikant, da lipoproteinkolesterol med lav densitet (LDLC) stiger.3,4 kolesterolsænkende terapier menes at være primært ansvarlige for reduktionen i dødsfald på grund af koronar hjertesygdom i USA i løbet af de sidste par årtier, og der er en klar sammenhæng mellem LDL-C-sænkende terapier og forbedrede globale resultater fra hjerte-kar-sygdomme.5-8 håndteringen af dyslipidæmi er fortsat hjørnestenen i primær og sekundær forebyggelse af hjerte-kar-sygdomme og er et stort fokus i nyere og igangværende undersøgelse.
i denne artikel vil vi gennemgå beviserne for livsstils-og farmakologiske terapier for dyslipidæmi og vil opsummere og sammenligne de nuværende vigtige samfundsmæssige retningslinjer for kolesterolsænkende terapier til primær og sekundær forebyggelse af hjerte-kar-sygdom, med særlig fokus på anbefalinger til passende patientvalg til LDL-C-sænkende terapier til primær forebyggelse.
denne gennemgang er baseret på en litteratursøgning udført i PubMed for artikler offentliggjort mellem 1980 og 2016 ved hjælp af kombinationer af følgende udtryk: kolesterol, hyperlipidæmi, dyslipidæmi, hjerte-kar-sygdom, åreforkalkning, koronararteriesygdom, behandling. Referencer inden for de opnåede publikationer blev også gennemgået.
behandlingsstrategier
livsstilsændringer
livsstilsændringer har vist sig at sænke serumkolesterolniveauer med de mest bemærkelsesværdige fordele, der kommer fra kost og vægttab. Diætstrategier til forbedring af kolesterol inkluderer reduktion af kolesterolindtag til <200 mg dagligt og reduktion af det samlede fedtindtag til <20% af det samlede kalorieindtag. Derudover har inkluderingen af diætopløselig fiber, phytosterolestere, sojaisoflavoner og nødder alle vist sig at reducere LDL-C, i de fleste tilfælde med 5-10 mg/dL.8 fysisk aktivitet reducerer ikke LDL-C uafhængigt af vægttab, men har vist sig at forbedre hjerte-kar-sundhed gennem andre mekanismer og er en hjørnesten i vægttab. Samlet set kan LDL-C gennem vægttab, reduktion af diætkolesterol og fedtindtag sænkes med cirka 10-15 %.9
statiner er hjørnestenen i behandlingen af forhøjede LDL-C-niveauer og er det mest almindeligt ordinerede farmakologiske middel, der anvendes til at sænke LDL-C. statinmedicin hæmmer hydroksymethylglutaryl CoA-reduktase, det hastighedsbegrænsende middel i produktionen af kolesterol, hvilket fører til en reduktion i intrahepatisk kolesterol, opregulering af hepatiske LDL-receptorer og forbedret hepatisk LDL-optagelse og derved sænker serum LDL. Mange undersøgelser har evalueret effekten af statiner i den primære og sekundære forebyggelse af hjerte-kar-sygdomme (tabel 1).10-21 en metaanalyse af statinforsøg til primær forebyggelse hos lavrisikopatienter med LDL-C-niveauer ved baseline på 100-160 mg/dL viste, at ved anvendelse af statiner var en 39 mg/dL reduktion i LDL-C forbundet med en 38% relativ risikoreduktion i ikke-dødelig MI, koronar revaskularisering, slagtilfælde eller koronar død samt en 10% relativ risikoreduktion i dødelighed af alle årsager.21 endvidere blev statinterapier med høj intensitet, defineret som dem, der var forbundet med en 50% LDL-C-reduktion, vist at være forbundet med yderligere reduktioner i LDL-C og en stigning i den relative risikoreduktion af ikke-dødelig MI, koronar revaskularisering, slagtilfælde eller koronar død på cirka 15 %.21
Åbn i ny fane
Åbn ppt
patienter med diabetes mellitus har øget risiko for hjerte-kar-sygdom sammenlignet med patienter uden diabetes mellitus; specifikt udviser diabetes mellitus i fravær af tidligere MI en lignende risiko for koronar hjertesygdom som tidligere MI uden diabetes mellitus.22-24 desuden oplever patienter med diabetes mellitus en reduktion i kardiovaskulære hændelser med statinbehandling svarende til den hos patienter med kendt koronar hjertesygdom uden diabetes.10,12 af disse grunde anses diabetes mellitus for at svare til koronar hjertesygdom med hensyn til kardiovaskulær risiko og retningslinjer for statinbehandling som beskrevet nedenfor.
På trods af de veldokumenterede fordele ved statiner udfordres patientens overholdelse af terapi ofte af bivirkninger. Den hyppigst rapporterede bivirkning ved statiner er myalgi; imidlertid overvurderes forekomsten af myalgi, der tilskrives statiner, ofte baseret på tidligere observationsdata, og placebokontrollerede studier har vist næsten identiske myalgihastigheder i statin-og placebogrupper.25-28 mere alvorlige virkninger, såsom rabdomyolyse, forekommer langt mindre almindeligt med en forekomst på cirka 0,04 %.29 reversibel transaminitis forekommer hos ca. 0.4 % af patienterne.29 Det er vigtigt, at der også er en lille og dosisafhængig stigning i risikoen for ny diabetes forbundet med statiner.30 risikoen ser ud til at være ca.9% og stiger med højere doser.31
ikke-statinterapier
ud over statiner er der adskillige andre farmakologiske terapier, der er undersøgt til behandling af dyslipidæmi. Cholestyramin, en galdesyresekvestrant, var den første undersøgte medicin, der viste evnen til signifikant at reducere LDL-C-niveauer med en ca.12% LDL-C-reduktion og 19% relativ risikoreduktion i MI eller kardiovaskulær død sammenlignet med placebo.32 på grund af de negative virkninger af forstoppelse og gastrointestinal forstyrrelse er cholestyramin forbeholdt dem med statinintolerance eller med utilstrækkelig respons på pletbehandling. Den potentielle additive fordel ved at reducere LDL-C og kardiovaskulære hændelser ved samtidig brug af statiner og cholestyramin er ikke blevet evalueret prospektivt.
Niacin (nikotinsyre) reducerer LDL-C-niveauer ved at hæmme den hepatiske produktion af lipoproteinkolesterol med meget lav densitet (VLDL-C) og hæver lipoproteinkolesterol med høj densitet (HDL-C) niveauer ved at reducere clearance og overførsel af lipider til VLDL-C. Før anvendelse af statiner blev niacin evalueret mod placebo og viste sig at være effektivt til at sænke total cholesterol og reducere forekomsten af ikke-dødelig MI og muligvis mortalitet.33 på trods af dette fandt kliniske forsøg, der evaluerede tilføjelsen af niacin til statinbehandling hos patienter med hjerte-kar-sygdom, ingen yderligere klinisk fordel, men en stigning i bivirkninger.34,35
Esetimibe reducerer absorptionen af kolesterol i kosten og galde ved at hæmme det intestinale og hepatiske Niemann-Pick C1-lignende 1-protein og derved sænke det totale kolesterol-og LDL-C-niveau. Tidlige undersøgelser, der sammenlignede esetimibe med placebo i fravær af statiner, viste, at esetimibe reducerer LDL-C med cirka 15-20 %.36,37 et nyligt stort klinisk forsøg, der evaluerede tilføjelsen af esetimibe til statiner hos patienter med tidligere akut koronarsyndrom, fandt en ca.24% reduktion i LDL-C-niveauer og en 6,4% reduktion i den relative risiko for kardiovaskulær død, større koronarhændelser eller ikke-dødeligt slagtilfælde efter 7 år.38
PCSK9-hæmmere
Proproteinkonvertase subtilisin / keksin type 9 (PCSK9) har været fokus for nyere forskning i reduktion af LDL-C. PCSK9 virker ved at nedbryde LDL-receptorer og derved reducere den hepatiske optagelse af LDL.39 hæmning af PCSK9 fører til nedsat LDL-receptornedbrydning, øget hepatisk optagelse af LDL og lavere serum-LDL-niveauer.40 undersøgelser har vist, at tab af funktionsmutationer af PCSK9 er forbundet med lavere LDL-C-niveauer og en reduktion i kardiovaskulær risiko.39 derudover ser PCSK9 ud til at fremme betændelse og endotel dysfunktion, hvilket fører til accelereret åreforkalkning, hvilket antyder, at PCSK9-hæmning kan forbedre kardiovaskulære resultater gennem andre mekanismer end LDL-C-reduktion alene.41
resultaterne fra forsøg med to PCSK9-hæmmere er for nylig blevet offentliggjort. Et placebokontrolleret forsøg med alirocumab til højrisikopatienter i statinbehandling viste sig at reducere LDL-C-niveauerne signifikant med 62% med en 48% reduktion i større kardiovaskulære hændelser.42,43 Evolocumab blev også undersøgt mod placebo og viste lignende resultater; der var en 61% reduktion i LDL-C og 53% reduktion i større kardiovaskulære hændelser.44,45 yderligere store, multicenter kliniske forsøg, der evaluerer både alirocumab og evolocumab, er i gang.42,46 begge PCSK9-hæmmere har været forbundet med en lignende samlet hyppighed af bivirkninger sammenlignet med placebo.47 US Food and Drug Administration har godkendt begge PCSK9-hæmmere som et supplement til diæt og maksimalt tolereret statinbehandling hos voksne med aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom eller familiær hypercholesterolæmi, der kræver yderligere LDL-C-sænkning.
nye midler
ud over PSCK9-hæmmere er der adskillige andre nye terapier til LDL-reduktion, der i øjeblikket undersøges. En farmakologisk terapi er rettet mod cholesterylester transfer protein (CETP), som normalt arbejder for at lette overførslen af cholesterylestere og triglycerider fra HDL til lipoproteiner. CETP-hæmning har vist sig at føre til stigninger i HDL og fald i LDL-C og lipoprotein(a) niveauer.8 tidlige studier af CETP-hæmmere har ikke vist nogen klinisk fordel, mens en undersøgelse af CETP-hæmmeren anacetrapib i øjeblikket er i gang.48
hovedretningslinjer
retningslinjer for håndtering af dyslipidæmi er blevet offentliggjort af flere forskellige nationale og internationale medicinske samfund, herunder fælles retningslinjer fra European Society of Cardiology (ESC) og European Atherosclerosis Society (EAS) og fra American College of Cardiology (ACC) og American Heart Association (AHA) (Figur 1).49 De europæiske retningslinjer opdeler patienterne i fire kategorier baseret på risikofaktorer og anvender systemisk koronar risikoestimering (SCORE) efter 10 år for at etablere LDL-C-mål for initiering af farmakologisk terapi. Hos lavrisikopatienter med en SCORE <1% er det anbefalede LDL-C-Mål <100 mg/dL, men farmakologisk terapi anbefales kun, hvis LDL-C forbliver >190 mg/dl på trods af livsstilsinterventioner. Patienter med moderat risiko defineres som patienter med en SCORE på 1-5 %, og hos disse patienter bør farmakologisk behandling overvejes, hvis LDL-C er >100 mg/dL på trods af livsstilsændring. Højrisikopatienter er dem med en SCORE på 5-10% eller dem med visse signifikante risikofaktorer, såsom familiær hypercholesterolæmi eller svær hypertension. Hos disse patienter anbefaler retningslinjerne farmakologisk terapi føjes til livsstilsændringer for alle patienter med LDL-C >100 mg/dL og overvejelse af farmakologisk terapi hos patienter med LDL-C <100 mg/dl. Patienter med meget høj risiko defineres som patienter med dokumenteret hjerte-kar-sygdom, type 2-diabetes mellitus, type 1-diabetes mellitus med slutorganskader, moderat til svær kronisk nyresygdom eller en SCORE >10 %. Hos disse patienter anbefales farmakologisk terapi ud over livsstilsændring til alle patienter med LDL-C >70 mg/dL og bør overvejes selv for dem med LDL-C under dette niveau.
Åbn i ny fane
Åbn ppt
ACC/ AHA-retningslinjerne blev sidst opdateret i 2013 med flere bemærkelsesværdige forskelle sammenlignet med deres tidligere iteration og 2011 ESC / EAS-retningslinjerne.50 disse retningslinjer fokuserer på en fastdosis tilgang til kolesterolsænkende behandling, hvor statinbehandling ikke længere titreres for at nå LDL-mål. Denne opdatering introducerede også en ny samlet Kohorteligning, der inkorporerer alder, køn, rygning, blodtryk, total kolesterol, nyrefunktion og tilstedeværelse eller fravær af diabetes, venstre ventrikulær hypertrofi og tidligere MI eller slagtilfælde ved beregning af en estimeret risiko for at udvikle aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom (ASCVD) efter 10 år. Retningslinjerne anbefaler fastdosis, højintensiv statinbehandling, der resulterer i en >50% reduktion i LDL-C for tre brede grupper af patienter: 1) dokumenteret ASCVD mellem 21 og 75 år; 2) LDL-C >190 mg/dL og alder 21 år; og 3) LDL-C 70-189 mg/dL, alder 40-75 år, diabetes mellitus og 10-årig ASCVD-risiko er 7,5 %. Statinbehandling med moderat intensitet med en 30-50% reduktion i LDL-C anbefales til følgende patientgrupper: 1) dokumenteret ASCVD og alder > 75 år; 2) LDL-C 70-189 mg/dL, alder 40-75 år, diabetes mellitus og 10-årig ASCVD-risiko <7,5 %; og 3) LDL-C 70-189 mg/dL, alder 40-75 år og 10-årig ASCVD-risiko på 7,5 %. I lighed med ESC/EAS-retningslinjerne anbefaler ACC/AHA livsstilsændringsstrategier for alle patienter og selektiv brug af ikke-statin farmakologiske terapier som supplement til statinbehandling.
de opdaterede ACC / AHA-retningslinjer fra 2013 indeholdt to store ændringer fra de tidligere iterationer. Den første er opgivelsen af den tidligere anbefalede strategi til titrering af statindosering for at nå LDL-C-Mål. Dyslipidæmi-terapi, baseret på patienters risikoprofiler, med faste statiner med høj eller moderat intensitet er mere konsistent med de fleste kliniske forsøg, som testede effekten af statinbehandling ved hjælp af faste doser. En potentiel stor fordel ved denne strategi er undgåelse af statin underdosering og underbehandling af LDL-C, hvilket kan være mere sandsynligt, når klinikere opfordres til at reducere statindosering, hvis og når et mål LDL-C nås.51 ACC / AHA-retningslinjerne anbefaler nu også mindre hyppig rutinemæssig LDL-C-overvågning, hvilket dog kan skabe større vanskeligheder med at identificere overholdelsessucces og efterlader en større grad af usikkerhed med hensyn til, om og hvornår man skal tilføje ikke-statinbehandlinger for at forbedre LDL-C-reduktion.52 den anden bemærkelsesværdige ændring er introduktionen af den nye poolede Kohortligning til estimering af 10-årig ASCVD-risiko. Denne risikoestimator giver en lavere tærskel for initiering af behandling til primær forebyggelse sammenlignet med de tidligere retningslinjer. Den 7.5% 10-årig tærskel for terapi, der bærer en anbefaling for et fastdosis statin med moderat intensitet hos patienter i alderen 40-75 år med LDL-C på 70-189 mg/dL, svarer til en europæisk SCORE på 2,5%, hvor lægemiddelbehandling kan overvejes ved LDL-C >100 mg/dL, men anbefales ikke strengt.53
denne paradigmeændring i tilgangen til primær forebyggelse og anbefalingen om at behandle et betydeligt større antal patienter har fået en betydelig mængde omtale og kritik. Nogle nylige undersøgelser har antydet, at denne strategi er en omkostningseffektiv metode til forbedring af befolkningens sundhed.53-56 en undersøgelse evaluerede den Europæiske prospektive undersøgelse af kræft (EPIC)-Norfolk befolkning for at vurdere virkningen af ACC/AHA-retningslinjerne på befolkningens sundhed.53 forfatterne fandt ud af, at de nye ACC/AHA-retningslinjer ville resultere i, at op til 65% flere personer blev behandlet med statiner til primær forebyggelse og mildt overvurderede forekomsten af ASCVD over 10 år (figur 2). Forfatterne fandt ingen signifikant fordel ved ACC/AHA-poolede Kohorteligning over SCORE i EPICNorfolk-befolkningen.samlet set anbefaler ACC/AHA-retningslinjerne behandling af et øget antal individer til primær forebyggelse og anbefaler behandling af alle patienter med højere statindoser, mens ESC / EAS-retningslinjerne tager en mindre konservativ tilgang til primær forebyggelse og anbefaler generelt lavere statindoser, titreret til LDL-C-niveauer. ACC / AHA-risikoberegner er ikke blevet evalueret prospektivt og ser ud til at overvurdere kardiovaskulær risiko, især i nogle etniske populationer.
vores tilgang til patientvalg
i betragtning af de store forskelle mellem AHA/ACC og ESC / EAS-retningslinjerne står klinikere i dag over for udfordringer med hensyn til valg af passende individer til behandling med statiner til primær forebyggelse af hjerte-kar-sygdomme. Vedtagelse af AHA / ACC-retningslinjerne vil resultere i en betydelig stigning i antallet af behandlede personer og vil reducere de gennemsnitlige LDL-C-niveauer markant. Imidlertid er de langsigtede omkostninger ved denne tilgang ikke kendt i øjeblikket. I betragtning af byrden af hjerte-kar-sygdomme og enorm succes med at reducere kardiovaskulær sygelighed og dødelighed i de sidste par årtier med LDL-sænkende terapier, foretrækker vi at overveje en risikobaseret vurdering af patienter, herunder det grundlæggende grundlag for 2013 AHA/ACC retningslinjer og en individualiseret patientbaseret diskussion vedrørende terapi. Vi ser disse retningslinjer som en ramme for, hvornår man skal overveje terapi, identificere patienter, hvor tidligere initiering af statinbehandling kan være gavnlig, og identificere dem, der kan drage fordel af højere doser statiner, såsom diabetikere med høj risiko. Hos patienter uden kendt diabetes mellitus eller ASCVD, der har grænseværdier på 10 år, der berettiger til behandling, favoriserer vi imidlertid en omfattende risiko-og benefit-diskussion for at tage en fælles beslutning om langtidsbehandling under hensyntagen til patienters præferencer og værdier for at sikre overholdelse og potentiel fordel ved lipidsænkende terapi.
Åbn i ny fane
åben ppt
konklusion
kardiovaskulær sygdom er fortsat den største årsag til sygelighed og dødelighed i USA og over hele verden, hvor behandling af dyslipidæmi er det mest effektive modificerbare mål for forbedring af kardiovaskulære resultater. Statiner er hjørnestenen i LDLC-sænkende terapi, mens PCSK-9-hæmmere nu er tilgængelige for tilføjelse til maksimalt tolereret statinbehandling til behandling af voksne med heterosygøs familiær hypercholesterolæmi eller klinisk aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom, der kræver yderligere sænkning af LDL-C. Den seneste opdatering til ACC/AHA-retningslinjerne anbefaler behandling af et større antal patienter til primær forebyggelse og sigter mod at opnå procentbaseret LDL-reduktion snarere end specifikke LDL-niveauer. Nøjagtigheden af den nye ACC/AHA-risikoberegner og de langsigtede omkostninger ved denne tilgang er i øjeblikket ikke kendt. Fremadrettet vil det være nyttigt at prospektivt validere den samlede Kohortlignings nøjagtighed ved forudsigelse af kardiovaskulær risiko og at teste resultaterne på tværs af forskellige etniske og geografiske populationer. For tiden tjener disse nye retningslinjer som en ramme, inden for hvilken patienter kan evalueres, mens individuelle behandlingsbeslutninger altid skal involvere en individualiseret patientcentreret tilgang under hensyntagen til individuelle risici, fordele og værdier ved valg af den mest passende behandlingsstrategi.