Esetimibe 10 mg tabletter

Farmakoterapeutisk klassifikation: Andre lipidmodificerende midler. ATC-kode: C10A H09

virkningsmekanisme

Esetimibe er i en ny klasse af lipidsænkende forbindelser, der selektivt hæmmer tarmabsorptionen af kolesterol og beslægtede plantesteroler. Det er oralt aktivt og har en virkningsmekanisme, der adskiller sig fra andre klasser af kolesterolreducerende forbindelser (f.eks. statiner, galdesyresekvestranter , fibrinsyrederivater og plantestanoler). Det molekylære mål for esetimibe er steroltransportøren, Niemann-Pick C1-lignende 1 (NPC1L1), som er ansvarlig for tarmoptagelsen af kolesterol og phytosteroler.statiner reducerer kolesterolsyntesen i leveren, og sammen giver disse forskellige mekanismer komplementær kolesterolreduktion. I et 2-ugers klinisk studie med 18 hyperkolesterolæmiske patienter hæmmede esetimibe absorptionen af tarmkolesterol med 54% sammenlignet med placebo.

farmakodynamiske virkninger

en række prækliniske undersøgelser blev udført for at bestemme selektiviteten af esetimibe til hæmning af kolesterolabsorption. Esetimibe hæmmede absorptionen af-kolesterol uden virkning på absorptionen af triglycerider, fedtsyrer, galdesyrer, progesteron, ethinylestradiol eller fedtopløselige vitaminer A og D.epidemiologiske undersøgelser har vist, at kardiovaskulær morbiditet og dødelighed varierer direkte med niveauet af total-C og LDL-C og omvendt med niveauet af HDL-C.i kontrollerede kliniske studier reducerede esetimibe, enten som monoterapi eller samtidig administreret med statin, signifikant total cholesterol (total-C), lavdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C), apolipoprotein B (Apo B) og trigylcerider (TG) og forhøjet lipoproteinkolesterol med høj densitet (HDL-C) hos patienter med hypercholesterolæmi.

primær hyperkolesterolæmi

i et dobbeltblindt, placebokontrolleret 8-ugers studie blev 769 patienter med hyperkolesterolæmi, der allerede fik statinmonoterapi og ikke ved LDL-C-målet for National Cholesterol Education Program (NCEP) (2,6 til 4,1 mmol / l, afhængigt af baseline-karakteristika) randomiseret til enten at få 10 mg esetimibe eller placebo ud over deres igangværende statinbehandling.

blandt statinbehandlede patienter, der ikke havde LDL-C-mål ved baseline (~82%), opnåede signifikant flere patienter, der var randomiseret til esetimibe, deres LDL-C-mål ved studiets endepunkt sammenlignet med patienter, der var randomiseret til placebo, henholdsvis 72% og 19%. De tilsvarende LDL-C-reduktioner var signifikant forskellige (henholdsvis 25% og 4% for esetimibe versus placebo). Derudover reducerede esetimibe, tilsat til igangværende statinbehandling, signifikant total-C, Apo B, TG og øget HDL-C sammenlignet med placebo. Ved statinbehandling reducerede median C-reaktivt protein med henholdsvis 10% eller 0% fra baseline. i to dobbeltblindede, randomiserede placebokontrollerede 12-ugers studier med 1.719 patienter med primær= hyperkolesterolæmi sænkede esetimibe 10 mg signifikant total-C (13%), LDL-C (19%), Apo B (14%) og TG (8%) og øget HDL-C (3%) sammenlignet med placebo. Derudover havde esetimibe ingen effekt på plasmakoncentrationerne af de fedtopløselige vitaminer A, D og E, ingen effekt på protrombintiden og, ligesom andre lipidsænkende midler, nedsatte ikke adrenokortikal steroidhormonproduktion.i et multicenter, dobbeltblindt, kontrolleret klinisk studie (ENHANCE) blev 720 patienter med heterosygøs familiær hyperkolesterolæmi randomiseret til at modtage esetimibe 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg (n = 357) eller simvastatin 80 mg (n = 363) i 2 år. Det primære mål med undersøgelsen var at undersøge effekten af kombinationsbehandling med esetimibe/simvastatin på carotisarterie intima-media tykkelse (IMT) sammenlignet med simvastatin monoterapi. Virkningen af denne surrogatmarkør på kardiovaskulær morbiditet og dødelighed er stadig ikke påvist.

det primære endepunkt, ændringen i den gennemsnitlige IMT for alle seks carotidsegmenter, adskilte sig ikke signifikant (p=0,29) mellem de to behandlingsgrupper målt ved B-mode ultralyd. Med esetimibe 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg eller simvastatin 80 mg alene steg intima-medial fortykning med henholdsvis 0,0111 mm og 0,0058 mm i løbet af undersøgelsens 2 års varighed(baseline gennemsnitlig carotis IMT 0,68 mm og 0,69 mm).10 mg i kombination med simvastatin 80 mg sænkede LDL-C, total-C, Apo B og TG signifikant mere end simvastatin 80 mg. Den procentvise stigning i HDL-C var den samme for de to behandlingsgrupper. De indberettede bivirkninger for esetimibe 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg var i overensstemmelse med dets kendte sikkerhedsprofil.

pædiatrisk Population (6 til 17 år)

i et multicenter, dobbeltblindet, kontrolleret studie blev 138 patienter (59 drenge og 79 piger) i alderen 6 til 10 år (gennemsnitsalder 8,3 år) med heterosygøs familiær eller ikke-familiær hyperkolesterolæmi (HeFH) med LDL-C-niveauer ved baseline mellem 3,74 og 9,92 mmol/l randomiseret til enten esetimibe 10 mg eller placebo i 12 uger.

i uge 12 reducerede esetimibe signifikant total-C (-21% vs. 0%), LDL-C (-28% vs. -1%), Apo-B (-22% vs. 1%) og ikke-HDL-C (-26% vs. 0%) sammenlignet med placebo. Resultaterne for de to behandlingsgrupper var ens for henholdsvis TG og HDL-C (-6% vs. +8% og +2% vs. +1%).

i et multicenter, dobbeltblindt, kontrolleret studie var 142 drenge (Tanner fase II og derover) og 106 postmenarkale piger i alderen 10 til 17 år (gennemsnitsalder 14,2 år) med heterosygøs familiær hyperkolesterolæmi (HeFH) med LDL-C-niveauer ved baseline mellem 4,1 og 10.4 mmol / l blev randomiseret til enten esetimibe 10 mg administreret samtidig med simvastatin (10, 20 eller 40 mg) eller simvastatin (10, 20 eller 40 mg) alene i 6 uger, samtidig administreret esetimibe og 40 mg simvastatin eller 40 mg simvastatin alene i de næste 27 uger og åben samtidig administreret esetimibe og simvastatin (10 mg, 20 mg eller 40 mg) i 20 uger derefter.i uge 6 reducerede esetimibe samtidig med simvastatin (alle doser) signifikant total-C (38% mod 26%), LDL-C (49% mod 34%), Apo B (39% mod 27%) og ikke-HDL-C (47% mod 33%) sammenlignet med simvastatin (alle doser) alene. Resultaterne for de to behandlingsgrupper var ens for TG og HDL-C (henholdsvis -17% mod -12% og +7% mod +6%). I uge 33 var resultaterne i overensstemmelse med resultaterne i uge 6, og signifikant flere patienter, der fik esetimibe og 40 mg simvastatin (62%), nåede det ideelle mål for NCEP AAP (< 2, 8 mmol/L ) for LDL-C sammenlignet med dem, der fik 40 mg simvastatin (25 %). I uge 53, slutningen af den åbne label-forlængelse, blev virkningerne på lipidparametre opretholdt.sikkerhed og virkning af simvastatin administreret sammen med doser af simvastatin over 40 mg dagligt er ikke undersøgt hos pædiatriske patienter i alderen 10 til 17 år. Sikkerheden og effekten af esetimibe administreret sammen med simvastatin er ikke undersøgt hos pædiatriske patienter < 10 år. Den langsigtede effekt af behandling med esetimibe hos patienter under 17 år for at reducere sygelighed og dødelighed i voksenalderen er ikke undersøgt.

forebyggelse af kardiovaskulære hændelser

den forbedrede reduktion af resultater: Vytorin effective International Trial (IMPROVE-IT) var et multicenter, randomiseret, dobbeltblindt, aktivt kontrolstudie med 18.144 patienter inkluderet inden for 10 dage efter indlæggelse for akut koronarsyndrom (ACS; enten akut myokardieinfarkt eller ustabil angina ). Patienterne havde en LDL-C-kur 125 mg/dL (kur 3,2 mmol/L) på tidspunktet for præsentationen med ACS, hvis de ikke havde taget lipidsænkende behandling, eller kur 100 mg/dL (kur 2,6 mmol / L), hvis de havde fået lipidsænkende behandling. Alle patienter blev randomiseret i en 1:1 forhold for at modtage enten esetimibe / simvastatin 10/40 mg (n=9067) eller simvastatin 40 mg (n=9077) og fulgt i en median på 6,0 år.

patienterne havde en gennemsnitlig alder på 63,6 år; 76% var mænd, 84% var kaukasiske og 27% var diabetiker. Den gennemsnitlige LDL – C-værdi på tidspunktet for studiekvalificerende hændelse var 80 mg/dL (2, 1 mmol/L) for dem, der fik lipidsænkende behandling (n=6390) og 101 mg/dL (2, 6 mmol/L) for dem, der ikke var i tidligere lipidsænkende behandling (n=11594). Før indlæggelsen for den kvalificerende ACS-hændelse var 34% af patienterne i statinbehandling. Efter et år var den gennemsnitlige LDL-C for patienter, der fortsatte med behandling, 53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) for simvastatin-gruppen og 69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) for simvastatin-monoterapigruppen. Lipidværdier blev generelt opnået for patienter, der forblev i studieterapi.

det primære endepunkt var en sammensætning bestående af kardiovaskulær død, større koronarhændelser (MCE; defineret som ikke-fatalt myokardieinfarkt, dokumenteret ustabil angina, der krævede hospitalsindlæggelse, eller enhver koronar revaskulariseringsprocedure, der forekom mindst 30 dage efter randomiseret behandlingsopgave) og ikke-fatalt slagtilfælde. Undersøgelsen viste, at behandling med esetimibe, når det blev tilsat simvastatin, gav trinvis fordel ved at reducere det primære sammensatte endepunkt for kardiovaskulær død, MCE og ikke-fatalt slagtilfælde sammenlignet med simvastatin alene (relativ risikoreduktion på 6,4%, p=0,016). Det primære endepunkt forekom hos 2572 ud af 9067 patienter (7-årig Kaplan-Meier-rate 32.72%) i esetimibe/simvastatin-gruppen og 2742 af 9077 patienter (7-årig km-Sats 34, 67%) i simvastatin alene-gruppen. (Se figur 1 og tabel 1.) Denne trinvise fordel forventes at være den samme med samtidig administration af andre statiner, der viser sig at være effektive til at reducere risikoen for kardiovaskulære hændelser. Den samlede dødelighed var uændret i denne højrisikogruppe (Se tabel 1).der var dog en lille ikke-signifikant stigning i hæmoragisk apopleksi i esetimibe-simvastatin-gruppen sammenlignet med simvastatin alene (Se tabel 1). Risikoen for hæmoragisk apopleksi ved samtidig administration af statiner med højere potens i langtidsstudier er ikke blevet evalueret. Behandlingseffekten af simvastatin var generelt i overensstemmelse med de samlede resultater på tværs af mange undergrupper, herunder køn, alder, race, sygehistorie med diabetes mellitus, lipidniveauer ved baseline, tidligere statinbehandling, tidligere slagtilfælde og hypertension.

Figur 1: Effect of Ezetimibe/Simvastatin on the Primary Composite Endpoint of Cardiovascular Death, Major Coronary Event, or Non-fatal Stroke

Table 1

Major Cardiovascular Events by Treatment Group in All Randomised Patients in IMPROVE-IT

a 6% were uptitrated to ezetimibe/simvastatin 10/80 mg.

b 27% were uptitrated to simvastatin 80 mg.

c Kaplan-Meier estimate at 7 years.

d includes ischemic stroke or stroke of undetermined type.et dobbeltblindt, randomiseret 12-ugers studie omfattede 50 patienter med en klinisk og/eller genotypisk diagnose af HoFH, som fik atorvastatin eller simvastatin (40 mg) med eller uden samtidig LDL-aferese. Esetimibe administreret sammen med atorvastatin (40 eller 80 mg) eller simvastatin (40 eller 80 mg) reducerede LDL-C signifikant med 15% sammenlignet med at øge dosis simvastatin eller atorvastatin monoterapi fra 40 til 80 mg.i et dobbeltblindt, placebokontrolleret 8-ugers studie blev 37 patienter med homosygisk sitosterolæmi randomiseret til at få esetimibe 10 mg (n=30) eller placebo (n=7). Nogle patienter fik andre behandlinger (f.eks. statiner, harpikser). De to vigtigste plantesteroler, sitosterol og campesterol, blev signifikant sænket med henholdsvis 21% og 24% fra baseline. Virkningerne af faldende sitosterol på sygelighed og dødelighed i denne population er ikke kendt.

forebyggelse af større vaskulære hændelser ved kronisk nyresygdom (CKD)

undersøgelsen af hjerte-og nyrebeskyttelse (SHARP) var en multinational, randomiseret, placebokontrolleret, dobbeltblind undersøgelse udført hos 9438 patienter med kronisk nyresygdom, hvoraf en tredjedel var i dialyse ved baseline. I alt 4650 patienter blev tildelt en fastdosiskombination af esetimibe 10 mg med simvastatin 20 mg og 4620 til placebo og fulgt i en median på 4,9 år. Patienterne havde en gennemsnitlig alder på 62 , og 63% var mænd, 72% kaukasiske, 23% diabetiker, og for dem, der ikke var i dialyse, var den gennemsnitlige estimerede glomerulære filtreringshastighed (eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m2. Der var ingen lipidindgangskriterier. Gennemsnitlig LDL-C ved baseline var 108 mg/dL. Efter et år, inklusive patienter, der ikke længere tog studiemedicin, blev LDL-C reduceret 26% i forhold til placebo med simvastatin 20 mg alene og 38% med esetimibe10 mg kombineret med simvastatin 20 mg.

den skarpe protokolspecificerede primære sammenligning var en intention-to-treat-analyse af ” større vaskulære hændelser “(MVE; defineret som ikke-dødelig MI eller hjertedød, slagtilfælde eller enhver revaskulariseringsprocedure) hos kun de patienter, der oprindeligt blev randomiseret til esetimibe kombineret med simvastatin (n=4193) eller placebo (n=4191) grupper. Sekundære analyser inkluderede den samme sammensætning analyseret for den fulde kohorte randomiseret (ved studiens baseline eller ved år 1) til esetimibe kombineret med simvastatin (n=4650) eller placebo (n=4620) såvel som komponenterne i denne sammensætning.

den primære endepunktsanalyse viste, at esetimibe kombineret med simvastatin signifikant reducerede risikoen for større vaskulære hændelser (749 patienter med hændelser i placebogruppen vs. 639 i esetimibe kombineret med simvastatingruppen) med en relativ risikoreduktion på 16 % (p=0, 001).

ikke desto mindre tillod dette undersøgelsesdesign ikke et separat bidrag fra monokomponent esetimibe til effektivitet for signifikant at reducere risikoen for større vaskulære hændelser hos patienter med CKD.

de individuelle komponenter af MVE hos alle randomiserede patienter er vist i tabel 1. Kombineret med simvastatin reducerede signifikant risikoen for slagtilfælde og eventuel revaskularisering med ikke-signifikante numeriske forskelle, der favoriserede esetimibe kombineret med simvastatin for ikke-dødelig MI og hjertedød.

Table 2

Major Vascular Events by Treatment Group in all randomized patients in SHARPa

aIntention-to-treat analysis on all SHARP patients randomized to ezetimibe combined with simvastatin or placebo either at baseline or year 1

b MAE; defineret som sammensætningen af ikke-fatalt myokardieinfarkt, koronar død, ikke-hæmoragisk apopleksi eller enhver revaskularisering

den absolutte reduktion i LDL-kolesterol opnået med simvastatin var lavere blandt patienter med en lavere LDL-C ved baseline (<2,5 mmol/l) og patienter i dialyse ved baseline end de andre patienter, og de tilsvarende risikoreduktioner i disse to grupper blev svækket.studiet med simvastatin og ESETIMIBE til behandling af aortastenose (SEAS) var et multicenter, dobbeltblindt, placebokontrolleret studie med en medianvarighed på 4,4 år udført med 1873 patienter med asymptomatisk aortastenose (AS), dokumenteret ved Doppler-målt aortastoppestrømningshastighed inden for området fra 2,5 til 4,0 m/s. kun patienter, der blev anset for ikke at kræve statinbehandling med henblik på at reducere risikoen for aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom, blev inkluderet. Patienter blev randomiseret 1:1 For at få placebo eller samtidig administreret esetimibe 10 mg og simvastatin 40 mg dagligt.

det primære endepunkt var sammensætningen af større kardiovaskulære hændelser (MCE) bestående af kardiovaskulær død, aortaventiludskiftning (AVR) kirurgi, kongestiv hjertesvigt (CHF) som et resultat af progression af AS, ikke-dødelig myokardieinfarkt, koronar bypass-podning (CABG), perkutan koronar intervention (PCI), indlæggelse for ustabil angina og ikke-hæmorragisk slagtilfælde. De vigtigste sekundære endepunkter var kompositter af delmængder af de primære endepunkthændelseskategorier.sammenlignet med placebo reducerede esetimibe / simvastatin 10/40 mg ikke signifikant risikoen for MCE. Det primære resultat forekom hos 333 patienter (35,3%) i esetimibe / simvastatingruppen og hos 355 patienter (38,2%) i placebogruppen (risikoforhold i esetimibe / simvastatingruppen, 0,96; 95% konfidensinterval, 0,83 til 1,12; p = 0,59). Udskiftning af aortaklappen blev udført hos 267 patienter (28,3%) i esetimibe / simvastatingruppen og hos 278 patienter (29,9%) i placebogruppen (risikoforhold, 1,00; 95% CI, 0,84 til 1,18; p = 0,97). Færre patienter havde iskæmiske kardiovaskulære hændelser i esetimibe / simvastatin-gruppen (n=148) end i placebogruppen (n=187) (fareforhold, 0,78; 95% CI, 0,63 til 0,97; p = 0,02), hovedsageligt på grund af det mindre antal patienter, der gennemgik koronar bypass-podning.

kræft forekom hyppigere i esetimibe / simvastatingruppen (105 versus 70, p = 0, 01). Den kliniske relevans af denne observation er usikker, da det samlede antal patienter med en hvilken som helst incident cancer (438 i placebogruppen esetimibe/simvastatin versus 439) i det større Sharp-forsøg ikke var forskelligt. Desuden var det samlede antal patienter med en ny malignitet (853 i gruppen esetimibe/simvastatin versus 863 i gruppen simvastatin) ikke signifikant forskellig, og derfor kunne finding of seas-forsøget ikke bekræftes af SHARP eller IMPROVE-it.