Et nyt look i blandet dyslipidæmi

patienter med blandet dyslipidæmi har høj risiko for koronar hjertesygdom (CHD) hændelser. Især diabetisk dyslipidæmi, kendetegnet ved triaden af et højt niveau af triglycerider, et lavt niveau af lipoprotein med høj densitet (HDL) kolesterol og en overflod af atherogene små, tætte lipoproteinpartikler med lav densitet (LDL), giver en høj risiko for CHD-hændelser. National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III identificerede diabetes som en CHD-risikoækvivalent, der kræver aggressive risikoreduktionsstrategier.1 selvom statiner er det første trin i behandlingen af diabetisk dyslipidæmi, forbliver disse patienter i høj risiko på trods af statinbehandling, formodentlig på grund af det forhøjede niveau af triglycerid og lavt HDL-niveau, der ikke behandles tilstrækkeligt af statiner.

gennemgå følgende casestudie af en 62-årig mand med type 2-diabetes i 5 år og de tilsvarende spørgsmål:

en 62-årig mand med type 2-diabetes i 5 år præsenterer til en ny patientundersøgelse. Han har en historie med angina. Han er en tidligere ryger, hans kropsmasseindeks er 28.6 kg / m2, og hans talje omkreds er 40 inches. Hans nuværende medicin er glipisid (10 mg/dag) og metformin (1.000 mg to gange dagligt) til behandling af hans diabetes, kombinationen af lisinopril (20 mg/12,5 mg) til behandling af hans hypertension, simvastatin (40 mg/dag) og aspirin (325 mg/dag). På dette regime er hans LDL-kolesterol 69 mg/dL, hans HDL-kolesterol er 38 mg/dL, og hans triglyceridniveau er 330 mg / dl. Han har 1 + protein på urinalyse. Hans blodsukkerniveau er 160 mg / dL, og hans HbA1c er 7,3%. Han har et normalt skjoldbruskkirtelstimulerende hormon.

Hvad er denne mands risiko for en kardiovaskulær hændelse i løbet af de næste 5 år:

• 0% til 5%
• 5% til 10%
• 10% til 20%
• 20% til 30%
• >30%

ifølge hjertebeskyttelsesundersøgelsen havde patienter med diabetes og arteriel sygdom, der blev randomiseret til SIM vastatin, en 5-årig hændelsesrate på 31%. 2 selvom patienten i casestudiet behandles med evidensbaserede terapier, fortjener hans resterende risiko for sygdom derfor at intensivere sin terapi.

i hvilke af følgende resultater undersøgelser var patienter med triglyceridniveauer>200 mg/dL inkluderet:

• Fenofibratintervention og Hændelsessænkning i Diabetes (FIELD)
• Helsinki Heart Study
• behandling af nye mål (TNT)
• trinvis fald i kliniske endepunkter gennem aggressiv Lipidsænkning (IDEAL)
• Veterans Affairs-HDL intervention trial (va-hit)
• ingen af ovenstående

ingen af disse forsøg baserede tilmelding på en stigning i triglyceridværdier. I feltundersøgelsen havde patienter brug for et triglyceridniveau >1 mmol/L (>89 mg/dL) for at blive tilmeldt, et niveau, der ikke anses for at være forhøjet.3 manglen på kliniske forsøg designet specielt til at teste hypoteser hos patienter med hypertriglyceridæmi er skuffende for klinikere, der praktiserer evidensbaseret medicin.

hvilket af følgende vil du overveje som det første valg at tilføje til denne patients regime: selvom colesevelam forbedrer glukosekontrollen og ville være gavnlig hos denne patient med diabetes, øger det også triglyceridniveauerne, hvilket ville være en fordel for denne patient med diabetes, men det vil også øge triglyceridniveauerne, hvilket ville være en fordel for denne patient med diabetes, hvilket ville være en fordel for denne patient med diabetes, men det vil også øge triglyceridniveauerne, hvilket ville være en fordel for skadelig for denne patient med et triglyceridniveau på 330 mg/dl.

to CHD-forebyggelsesforsøg med fibrater har vurderet deres effekt i undergruppeanalyser af patienter med diabetes. Forsøg med fibratbehandling, der omfattede undergrupper af patienter med diabetes, var den primære forebyggelse Helsinki hjerteundersøgelse og den sekundære forebyggelse VA-HIT.4,5

kun 135 patienter med diabetes blev inkluderet i Helsinki Heart Study, og tildeling til aktiv behandling med gemfibrosil var forbundet med en 68% reduktion i forekomsten af CHD sammenlignet med placebo i denne undergruppe, en reduktion, der ikke opnåede statistisk signifikans på grund af lav effekt. VA-HIT inkluderede 627 patienter med diabetes, og denne undergruppe havde en statistisk signifikant 24% reduktion i CHD-hændelser med randomisering til gemfibrosil vs. placebo. Ved VA-HIT var det gennemsnitlige LDL-kolesterol ved baseline kun 112 mg/dL; det gennemsnitlige HDL-kolesterol ved baseline var 32 mg/dL, og de gennemsnitlige triglyceridniveauer ved baseline var 160 mg/dl.

fortolkning af Felt er kompleks.3 det opnåede ikke sit primære endepunkt—en signifikant reduktion i CHD-død og ikke-dødelig myokardieinfarkt (MI) med randomisering til fenofibrat vs. placebo. Den relative risikoreduktion på det primære resultat med aktiv terapi var 11% (P =.16), uden nogen fordel ved fenofibrat ved CHD-død, men en signifikant (P =.01) 24% reduktion i ikke-dødelig MI. Vanskeligheden ved at fortolke denne undersøgelse ligger i det store antal patienter, der indledte statinbehandling under forsøget. Fortolkning af resultaterne kan have været lettere, hvis alle patienter havde taget et statin ved baseline. Ikke desto mindre viste undergruppeanalyse ingen effekt af fenofibrat på sekundær forebyggelse af CHD (patienter med en historie med hjerte-kar-sygdom i marken havde ikke bedre resultater, hvis de blev randomiseret til fenofibrat), og patienten i casestudiet har arteriel sygdom. Derfor understøtter dataene ikke brugen af et fibrat i sagen patient.

et forsøg med kombinationslipidmodificerende terapi, Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD),6 pågår. ACCORD forsøger samtidig at vurdere grader af behandlingsintensitet, herunder glukosekontrol, blodtrykskontrol og lipidmodifikation, på forekomsten af større kardiovaskulære hændelser hos cirka 10.000 patienter med type 2-diabetes. I overensstemmelse hermed vurderes tilsætningen af fenofibrat til baseline simvastatin.

en post-hoc-analyse af Koronarlægemiddelprojektet afslører en gunstig effekt af monoterapi med højdosis niacin (3 g / dag) på forekomsten af ikke-dødelig MI sammenlignet med placebo hos patienter med forhøjede niveauer af fastende plasmaglucose.7

Atherothrombosis-Lægemiddelinterventionen for metabolisk syndrom med lave HDL/høje triglycerider og dets indvirkning på globale sundhedsresultater (AIM HIGH) er en igangværende undersøgelse, hvor cirka 3.000 statin-na-Karin mænd og kvinder i alderen 45 år eller ældre med CHD eller en CHD-risikoækvivalent randomiseres til 40 mg/dag simvastatin alene eller plus 2.000 mg / dag niacin forlænget frigivelse. I begge grupper kan simvastatin titreres til 80 mg/dag, hvis LDL-kolesterol forbliver >80 mg/dL efter 4 uger. For at kvalificere sig til inklusion skal mænd have et HDL-kolesterol ved baseline <40 mg/dL, og kvinder skal have et HDL-kolesterol ved baseline på <50 mg/dL, og triglyceridniveauet ved baseline skal være mellem 150 mg/dL og 400 mg/dl. Det primære resultat er tid til en første større negativ kardiovaskulær hændelse. i det proaktive kliniske forsøg med makrovaskulære hændelser forårsagede pioglitason, en agonist af peroksisom proliferatoraktiveret receptor gamma, en signifikant reduktion i triglyceridniveauer (P<.0001), en signifikant stigning i HDL-kolesterolniveauer (P<.0001) og en signifikant reduktion i LDL-kolesterol/HDL-kolesterolforholdet (P<.0001) sammenlignet med placebo hos patienter med type 2-diabetes.8 Det lykkedes ikke at reducere forekomsten af en sammensætning af vaskulære hændelser, der omfattede det primære endepunkt, men var forbundet med en signifikant reduktion på 16% i den kombinerede risiko for død, MI og slagtilfælde (P =.027). Patienter, der blev behandlet med pioglitason, oplevede en reduktion på 28% (P =.045) i forekomsten af en anden MI og en 37% reduktion (P =.035) i forekomsten af et akut koronarsyndrom.

Gissi-Prevensionstudiet blev udført med 11.324 post-MI-patienter, der tilfældigt blev tildelt tilskud af omega-3-fedtsyrer, 1 g/dag (800 mg til 882 mg EPA/DHA-ethylestere), E-vitamin, 300 mg / dag, begge eller ingen af dem i 3,5 år.9 doseringen var ikke tilstrækkelig høj til positivt at ændre triglyceridniveauer. I stedet var målet med undersøgelsen at observere de biologiske virkninger af omega-3 fedtsyrer. Det primære kombinerede effektendepunkt var forekomsten af død, ikke-dødelig MI og slagtilfælde.

Omega-3 fedtsyrer var forbundet med en signifikant (P <.01) reduktion i dødelighed af alle årsager, hvilket var tydeligt så tidligt som 90 dage. Denne reduktion i dødelighed antages at skyldes en signifikant (P <.001) reduktion i pludselig hjertedød.10 E-Vitamin havde ingen effekt på noget endepunkt. Japan eicosapentaensyre (EPA) Lipidinterventionsundersøgelse (JELIS) er det første store, prospektive, randomiserede forsøg til at kombinere statiner og omega-3 fedtsyreterapi for at afgøre, om den kombinerede behandling ville give yderligere kliniske fordele ved forebyggelse af større koronarhændelser.11

i dette åbne forsøg med 18.645 patienter med hypercholesterolæmi blev 9.326 tildelt EPA (1.800 mg/dag) ud over statinbehandling, og 9.319 blev tildelt statinbehandling alene. Statinbehandling bestod af 10 mg/dag prava statin eller 5 mg/dag simvastatin. Det primære endepunkt var forekomsten af større koronarhændelser (defineret som pludselig hjertedød, dødelig eller ikke-dødelig MI, ustabil angina pectoris og koronararterie bypass graft/perkutan koronar intervention) i gennemsnit 4,6 år.

det primære endepunkt blev opnået hos 2,8% patienter behandlet med EPA plus statin sammenlignet med 3,5% patienter behandlet med et statin alene, hvilket resulterede i en reduktion på 19% (P =.011). Denne reduktion i det primære endepunkt var uafhængig af reduktionen i total kolesterol og LDL-kolesterol.

konklusion

patienter med blandet dyslipidæmi har høj restrisiko for CHD-hændelser, selv efter statinbehandling. Selvom flere terapier kan føjes til statiner for yderligere at styre dyslipidæmi, mangler resultatdata information om brugen af de fleste af disse midler med et statin.

imidlertid viser beviser, at fibrater, niacin og omega-3 fedtsyrer reducerer kardiovaskulær risiko. Ingen afsluttede forsøg har undersøgt tilsætningen af disse midler til statiner hos patienter med blandet hyperlipidæmi.

1. ekspertpanel om påvisning, evaluering og behandling af højt blodkolesterol hos voksne: sammendrag af den tredje rapport fra National Cholesterol Education Panel om påvisning, evaluering og behandling af højt blodkolesterol hos voksne (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001;285:2486–2497. Collins R, Armitage J, Parish S, Sleigh P, Peto R, Heart Protection Study Collaborative Group. MRC / BHF Heart Protection Study af kolesterolsænkende med simvastatin hos 5963 personer med diabetes: et randomiseret placebokontrolleret forsøg. Lancet.2003;361:2005-2016.
2. Keech a, Simes RJ, byttehandel P, et al. Virkninger af langvarig fenofibratbehandling på kardiovaskulære hændelser hos 9795 personer med type 2-diabetes mellitus (feltundersøgelsen): randomiseret kontrolleret forsøg. Lancet. 2005;366:1849-1861.
3. Koskinen P, M, M, Huttunen JK, Heinonen OP, Frick MH. Forekomst af koronar hjertesygdom hos NIDDM-patienter i Helsinki Heart Study. Diabetes Pleje. 1992;15:820-825. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. Gemfibrosil til sekundær forebyggelse af koronar hjertesygdom hos mænd med lave niveauer af lipoproteinkolesterol med høj densitet. N Engl J Med. 1999;341:410-418.
4. www.clinicaltrials.gov/ct/gui/show/NCT00000620?order=29. sidst adgang til 17. januar 2008.
5. Canner PL, Furberg CD, Terrin ML, McGovern mig. Fordele ved niacin ved glykæmisk status hos patienter med helet myokardieinfarkt (fra Coronary Drug Project). Am J Cardiol. 2005;95:254-257. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Sekundær forebyggelse af makrovaskulære hændelser hos patienter med type 2-diabetes i det proaktive studie (prospektivt klinisk forsøg med makrovaskulære hændelser): et randomiseret kontrolleret forsøg. Lancet. 2005;366:1279-1289.
6. GISSI forebygger efterforskere. Kosttilskud med N-3 flerumættede fedtsyrer og E-vitamin efter myokardieinfarkt: resultater af GISSI-Prevensionsforsøget. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivence nell ‘ infarto miocardico. Lancet. 1999;354:447-455.
7. Marchioli R, Barci F, Bomba E, et al. Tidlig beskyttelse mod pludselig død af N-3 flerumættede fedtsyrer efter myokardieinfarkt: tidsforløbsanalyse af resultaterne af Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivens nell ‘ infarto Miocardico (GISSI)-forebyggelse. Omløb. 2002;105:1897-1903.
8. Yokoyama M, Origasa H, Matsukaki M, et al. Virkninger af eicosapentaensyre på større koronarhændelser hos hypercholesterolæmiske patienter (JELIS): en randomiseret åben, blindet endepunktanalyse. Lancet. 2007;369:1090-1098.