Focalin XR – Pharmacology dexmethylphenidate hydrochloride

Dexmethylphenidate hydrochloride is a CNS stimulant. The mode of therapeutic action in ADHD is not known.

Dexmethylphenidate is the more pharmacologically active d-enantiomer of racemic methylphenidate. Methylphenidat blokerer genoptagelsen af noradrenalin og dopamin i det presynaptiske neuron og øger frigivelsen af disse monoaminer i det ekstraneuronale rum.

kardial elektrofysiologi

Ved den anbefalede maksimale totale daglige dosis på 40 mg forlænger Focalin ikke KTC-intervallet i nogen klinisk relevant grad.

Absorption

Focalin producerer en bi-modal plasmakoncentrationstidsprofil (dvs.2 forskellige toppe med ca. 4 timers mellemrum), når det administreres oralt til raske voksne. Den indledende absorptionshastighed for Focalin svarer til den for Focalin-tabletter som vist ved de tilsvarende hastighedsparametre mellem de 2 formuleringer, dvs.den første spidskoncentration (Cmaks1) og tiden til den første top (tmaks1), som nås på 1,5 timer (typisk interval 1 til 4 timer). Den gennemsnitlige tid til interpeak minimum (tminip) er lidt kortere, og tiden til den anden top (tmaks2) er lidt længere for Focalin givet en gang dagligt (ca.6,5 timer; interval, 4.5 til 7 timer) sammenlignet med Focalin-tabletter givet i 2 doser med 4 timers mellemrum (se figur 1), skønt de observerede intervaller er større for Focalin.Focalin givet en gang dagligt udviser en lavere anden peak koncentration (Cmaks2), højere interpeak minimum koncentrationer (Cminip) og færre peak og trough udsving end Focalin tabletter givet i 2 doser givet med 4 timers mellemrum. Dette skyldes en tidligere indtræden og mere langvarig absorption fra perlerne med forsinket frigivelse (se figur 1).

forholdet mellem geometrisk gennemsnit af AUC(0-inf) og Cmaks efter administration af Focalin givet en gang dagligt er henholdsvis 1,02 og 0,86 til den samme samlede dosis Focalin-tabletter givet i 2 doser med 4 timers mellemrum. Variabiliteten i Cmaks, Cmin og AUC er den samme mellem Focalin og Focalin tabletter med øjeblikkelig frigivelse med ca.3 gange i hver.90% af dosis absorberes efter oral administration af radioaktivt mærket racemisk methylphenidat. På grund af first pass-metabolisme var den gennemsnitlige absolutte biotilgængelighed af deksmethylphenidat, når den blev administreret i forskellige formuleringer, imidlertid 22% Til 25%.

efter administration af en enkelt dosis viste Focalin dosisproportional PK i området fra 5 mg til 40 mg.

for patienter, der ikke er i stand til at sluge kapslen, kan indholdet drysses på æblemos og administreres .

Distribution

plasmaproteinbinding af deksmethylphenidat er ikke kendt; racemisk methylphenidat er bundet til plasmaproteiner med 12% til 15% uafhængigt af koncentrationen. Deksmethylphenidat viser et fordelingsvolumen på 2,65 g 1,11 L / kg.Elimination

Elimination

plasmakoncentrationer falder monofasisk efter oral administration af Focalin. 3 timer hos raske voksne. Pædiatriske patienter har en tendens til at have lidt kortere halveringstider med midler på 2 til 3 timer. Deksmethylphenidat blev elimineret med en gennemsnitlig clearance på 0,40 g 0.12 L/time / kg efter intravenøs administration.

metabolisme

hos mennesker metaboliseres deksmethylphenidat primært via deesterificering til D-Purpur-phenyl-piperidineddikesyre (også kendt som D-ritalinsyre). Denne metabolit har ringe eller ingen farmakologisk aktivitet. Der er ingen in vivo interkonversion til l-threo-enantiomeren.

udskillelse

efter oral dosering af radioaktivt mærket racemisk methylphenidat hos mennesker blev omkring 90% af radioaktiviteten genfundet i urinen. Den vigtigste urinmetabolit af racemisk (d,l-) methylphenidat var d, l-ritalinsyre, ansvarlig for cirka 80% af dosis. Urinudskillelse af moderstoffet udgjorde 0,5% af en intravenøs dosis.

studier i specifikke populationer

mandlige og kvindelige patienter

efter administration af Focalin var den første top (Cmaks1) i gennemsnit 45% højere hos kvinder. Interpeak-minimumet og den anden top havde også en tendens til at være lidt højere hos kvinder, selvom forskellen ikke var statistisk signifikant, og disse mønstre forblev selv efter vægtnormalisering.

racemæssige eller etniske grupper

Der er ikke tilstrækkelig erfaring med anvendelse af Focalin til at påvise Etniske variationer i farmakokinetikken.

pædiatriske patienter

farmakokinetikken af deksmethylphenidat efter administration af Focalin er ikke undersøgt i pædiatri under 18 år. Når en lignende formulering af racemisk methylphenidat blev undersøgt hos 15 patienter mellem 10 og 12 år og 3 patienter med ADHD mellem 7 og 9 år, var tiden til den første top ens, skønt tiden indtil mellem peak minimum og tiden indtil den anden top blev forsinket og mere variabel hos pædiatriske patienter sammenlignet med voksne. Efter administration af den samme dosis til pædiatriske patienter og voksne var koncentrationerne hos pædiatriske patienter CA.det dobbelte af de koncentrationer, der blev observeret hos voksne. Denne højere eksponering skyldes næsten fuldstændigt mindre kropsstørrelse, da der ikke observeres nogen relevante aldersrelaterede forskelle i farmakokinetiske parametre (dvs.clearance og fordelingsvolumen) efter normalisering til dosis og vægt.

patienter med nedsat nyrefunktion

der er ingen erfaring med anvendelse af Focalin til patienter med nedsat nyrefunktion. Da renal clearance ikke er en vigtig eliminationsvej for Methylphenidat, forventes nedsat nyrefunktion at have ringe effekt på farmakokinetikken af Focalin.

patienter med nedsat leverfunktion

der er ingen erfaring med anvendelse af Focalin til patienter med nedsat leverfunktion. Methylphenidat metaboliseres ikke af cytokrom P450 (CYP) i klinisk relevant omfang. Induktorer eller hæmmere af CYPs forventes ikke at have nogen relevant indvirkning på methylphenidats farmakokinetik. Omvendt hæmmede D-og l-enantiomerer af methylphenidat Ikke relevant CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 eller 3a. Klinisk øgede samtidig administration af methylphenidat ikke plasmakoncentrationerne af CYP2D6-substratet desipramin.