fordele og begrænsninger ved mikroarray-teknologi i human cancer
i April i år var vi vidne til en af de mest monumentale resultater inden for biologi: den komplette sekventering af det menneskelige genom. Afkodning og databaseaflejring af milliarder af sekvensbaser er udgangspunktet for funktionel genomik efter sekvens. Opdagelsen af det periodiske system havde en vigtig indflydelse på kemi. Også den komplette dechifrering af det menneskelige genom vil have imponerende virkninger på menneskers sundhed og livskvalitet. I øjeblikket forstår vi funktionen af kun et begrænset antal humane gener. At studere alle menneskelige gener funktion er en teknologisk udfordring. For at imødegå denne udfordring er der udviklet nye high-throughput-værktøjer. Microarray-analysen er en kraftig molekylær teknologi, der muliggør samtidig undersøgelse af ekspressionen af tusinder af gener eller deres RNA-produkter, hvilket giver et nøjagtigt billede af genekspression i cellen eller prøven på tidspunktet for undersøgelsen.
for eksempel kan ekspressionen af alle gener for lægemiddelresistens og metabolisme eller alle de kendte onkogener i en celle detekteres og måles i samme tidsramme (brun og Botstein, 1999; Collins, 1999; Lander, 1999). Mikroarrayet kan defineres som en ordnet samling af mikrospots (proberne), hvor hvert sted indeholder en enkelt art af en nukleinsyre og repræsenterer generne af interesse. Denne teknologi er baseret på hybridisering mellem mærkede frie mål afledt af en biologisk prøve og en række mange DNA-prober, der er immobiliseret på en matrice (Southern et al., 1999). Målene produceres ved omvendt transkription og samtidig mærkning af RNA-ekstrakter fra en biologisk prøve hybridiseret med DNA-fragmentprober. Hybridiseringssignalet produceret på hver sonde er mRNA-ekspressionsniveauet for det tilsvarende gen i prøven på tidspunktet for undersøgelsen. Signalerne registreres, kvantificeres, integreres og normaliseres med dedikeret program og afspejler ‘genekspressionsprofilen’ eller ‘molekylært portræt’ for hver biologisk prøve.
mange tusinder eller titusinder af forskellige pletter kan udskrives på en silicium-eller glasrutschebane eller en nylon solid state-base. Der er hovedsageligt to varianter af mikroarrays: cDNA og oligonukleotidmikroarrays (Schena et al., 1995, 1996; Lockhart et al., 1996). Selvom begge typer mikroarray bruges til at analysere genekspressionsmønstre, er disse varianter fundamentalt forskellige., 1999). I cDNA-mikroarrays immobiliseres relativt lange DNA-molekyler på en fast overflade. Denne type mikroarray bruges mest til storskala screening og ekspressionsundersøgelser. Oligonukleotidmikroarrayet fremstilles ved in situ lysrettet kemisk syntese eller ved konventionel syntese efterfulgt af immobilisering på en glasmatrice. Denne mikroarray bruges til påvisning af mutationer, genkortlægning og ekspressionsundersøgelser og muliggør differentiel detektion af genfamiliemedlemmer eller alternative udskrifter, der ikke kan skelnes af cDNA-mikroarrays.
mikroarrayens kemi i sig selv er ikke ny, da hybridiseringsteknologi har været veletableret i årtier. Den samtidige undersøgelse af tusinder af gener omdanner imidlertid mikroarray-teknikken til et kraftfuldt hele systemanalyseværktøj. Næsten 10 år er gået siden de første mikroarrays blev oprettet, og alligevel forbedrer og fremmer denne teknologi stadig. Siden den første introduktion er antallet af mikroarray-applikationer udvidet (Figur 1). Med udgangspunkt i deres anvendelse i genscreening og målidentifikation finder denne teknologi nye applikationer såsom udviklingsbiologi, sygdomsklassificering, vejstudier, lægemiddelopdagelse og toksikologi. Teknologien, der er involveret i produktion og brug af microarray, ligger uden for denne gennemgang, men er blevet grundigt gennemgået andetsteds (Schena et al. 1995, Niemeyer og Blohm, 1999, 1999, 1999, 1999, Celis et al., 2000; Cheung et al., 1999; Duggan et al., 1999; Graves, 1999; Khan et al., 1999; Hegde et al., 2000; Meldrum, 2000). Vi beskriver her nogle af de seneste udviklinger og resultater inden for mikroarray-teknologi inden for kræftforskning, diskutere potentielle problemer, beskrive kliniske anvendelser og kommentere fremtiden for denne teknologi.
antal citater fundet i MEDLINE ved at indsætte ‘microarray’ (grå bar) eller ‘microarray+cancer’ (hvid bar) til en PubMed søg. Artikler blev offentliggjort mellem 1995 og 2002
vigtigheden af at måle global genekspression i humane kræftformer
karakterisering af populationen af transkriberede gener har ført til oprettelsen af et nyt udtryk, transkriptomet (Su et al., 2002). Dette koncept definerer det komplette sæt transkriberede gener udtrykt som messenger-RNA ‘ er for en bestemt art. Transkriptomet repræsenterer derfor universet af RNA-budbringere, der kan kode for proteiner. 5% af generne er aktive i en bestemt celle på et givet tidspunkt. De fleste af generne undertrykkes, og denne kontrol kan forekomme på enten det transkriptionelle eller det translationelle niveau. Da reguleringen af proteinekspression på transkriptionsniveauet er mere effektiv, finder mest kontrol sted på dette niveau. Genekspressionsprofilen for en celle bestemmer dens funktion, fænotype og respons på eksterne stimuli. Derfor kan genekspressionsprofiler hjælpe med at belyse cellulære funktioner, biokemiske veje og reguleringsmekanismer. Derudover kan genekspressionsprofiler for sygdomsceller/væv sammenlignet med normale kontroller fremme forståelsen af sygdomspatologi og identificere nye terapeutiske interventionspunkter, forbedre diagnosen og afklare prognosen.
i løbet af de sidste par år er der opstået flere genekspressionsprofileringsmetoder og er blevet anvendt med succes til kræftforskning. Disse inkluderer differentiel visning, seriel analyse af genekspression og mikroarrays (Velculescu et al., 1995; Granjeaud et al., 1999; Cheng et al., 2002). Mikroarrays er blevet vigtige, fordi de er lettere at bruge, ikke kræver storskala DNA-sekventering og tillader parallel kvantificering af tusinder af gener fra flere prøver. Genekspressionsprofilering af kræft repræsenterer den største kategori af forskning ved hjælp af mikroarray-teknologi og ser ud til at være den mest omfattende tilgang til at karakterisere kræft molekylært. Selvom kræftfænotypen kun delvist bestemmes af dens transkriptom, giver den stadig et klart billede af en celles fysiologiske tilstand. Kraften i denne tilgang er blevet demonstreret i undersøgelser udført på en lang række maligniteter, herunder kræft i bryst, hoved og nakke, lever, lunge, æggestok, bugspytkirtel, prostata og mave (Bhattacharjee et al., 2001; Dhanasekaran et al., 2001; Garber et al., 2001; Tonin et al., 2001; al Moustafa et al., 2002; Belbin et al., 2002; Chen et al., 2002; Han et al., 2002; Hedenfalk et al., 2002; Hippo et al., 2002; Luo et al., 2002a).
flere undersøgelser af kræftprofilering ved mikroarray-analyse har brugt forskellige strategier såsom tumor versus kontrol, hvor tumorgenekspressionsprofilen sammenlignes med dens tilsvarende kontrolprøve for at måle forskellene og lighederne mellem begge fænotyper, kræftstratificering, hvor genekspressionsprofilerne fra forskellige prøver af samme kræfttype sammenlignes for at afsløre forskellige undergrupper for bedre at definere molekylær klassificering af en almindelig histologisk type kræft og endelig tidsmæssig evaluering af tumoren, hvor genekspressionsprofilen fra ekspressionsmønstre fra tumorprøver afledt af forskellige stadier af progression sammenlignes med at belyse forskellene mellem de tidlige og avancerede stadier af sygdommen. Selvom mange undersøgelser af mikroarray-analyse i human sygdom er blevet offentliggjort, præsenterer vi her nogle af dem, der har en klinisk interesse for onkologi.
mikroarray og prostatacancer
flere undersøgelser, der bruger mikroarrays til at karakterisere prostatacancergenekspressionsprofiler, er for nylig blevet offentliggjort. Disse undersøgelser har brugt microarray-teknologi som et genopdagelsesværktøj til at identificere genetiske markører, der skelner mellem normale og kræftformede prostatavæv. En simpel mikroarray-undersøgelse er blevet udført ved hjælp af plettede membranarrays til analyse af normale og kræftvæv og cellelinjer (Bull et al., 2001). Membranmikroarray-fund er begrænset af den relative ufølsomhed ved denne teknik til at detektere udskrifter udtrykt ved lave niveauer og det lille antal pletter, der kan placeres på membranerne; denne undersøgelse har imidlertid givet kandidatmarkører for prostatacancer til yderligere evaluering. Fem offentliggjorte undersøgelser har analyseret genekspressionsprofiler i flere tusinde gener i normale væv og prostatavæv og brugt uovervåget hierarkisk klyngeanalyse til at sortere prøver (Dhanasekaran et al., 2001; Luo et al., 2001, 2002b; et al., 2001A; Singh et al., 2002). Dhanasekaran et al. (2001) var i stand til at skelne mellem normal prostata, godartet prostatahyperplasi (BPH), lokaliseret prostatacancer og metastatiske prostatacancerprøver ved hjælp af 9.984 elementplettede mikroarrays. Ved hjælp af hierarkisk klyngeanalyse, Luo et al. (2001) var i stand til at diskriminere 16 prostatacancerprøver fra ni BPH-prøver på basis af forskelle i genekspressionsprofiler målt på 6.500 elementplettede cDNA-mikroarrays. Et al. (2001A) rapporterede en lignende sortering af normale og ondartede prostatavævsprøver ved anvendelse af oligonukleotidmikroarrays. Interessant nok identificerede alle de fem grupper transmembran serinproteasen hepsin som viser signifikant øget ekspression i maligne væv sammenlignet med det for normalt prostatavæv (Dhanasekaran et al., 2001; Luo et al., 2001, 2002b; et al., 2001A; Singh et al., 2002). Mange andre kandidatmarkører for prostatacancer, såsom proto-onkogen PIM1, er fremkommet fra andre undersøgelser og undersøges yderligere som potentielle diagnostiske markører. Den formindskede PIM1-ekspression på immunhistokemi af prostatatumorprøver gav en øget risiko for gentagelse efter operationen (Dhanasekaran et al., 2001). Andre grupper, der bruger kombinationer af subtraktiv hybridisering og mikroarray-analyse, har identificeret flere potentielle kandidater til immunmodulerende terapi med prostatacancer, herunder prostein., 2001), STEAP (Hubert et al., 1999) og p504S/Alpha-Methylacyl-CoA-Racemase (Jiang et al., 2001). I en meget nylig undersøgelse, virolle et al. (2003) brugte en prostatacancercellelinie, der udtrykker et højt konstitutivt niveau af Egr1-protein, en transkriptionsfaktor, der er overudtrykt i størstedelen af aggressive tumorigene prostatacancerceller. De vurderede Egr1 transkriptionel regulering ved at udføre en oligonukleotidmikroarray-analyse ved hjælp af celler, der blev mangelfuld i Egr1 som sammenligningsprøve til identifikation af Egr1-målgener. For første gang i prostatavæv bekræftede denne undersøgelse Vækstforstærkerrollen for Egr1, der tidligere var observeret i andre cellulære systemer, og identificerede flere nye målgener, der specifikt kontrollerede vækst, cellecyklusprogression og apoptotiske veje.
mikroarray og oral kræft
til dato er der kun offentliggjort nogle få mikroarray-undersøgelser, der er relevante for oral kræft. Chang et al. (1998) illustrerede brugen af cDNA-mikroarrays til at karakterisere transformationsrelaterede gener i oral kræft. Villaret et al. brugte en kombination af komplementær DNA-subtraktion og mikroarray-analyse til at evaluere unikke gener, der er specifikke for pladecellecarcinom i hoved og hals (HNSCC) som potentielle tumormarkører og vaccinekandidater. Ni kendte gener viste sig at være signifikant overudtrykt i HNSCC sammenlignet med normalt væv. Derudover blev fire nye gener overudtrykt i en delmængde af tumorer (Villaret et al., 2000). Et al. (2001) analyserede transkriptomet i pladecellecarcinom i mundhulen. De fandt omkring 600 kandidatgener (onkogener, tumorundertrykkere, transkriptionsfaktorer, differentieringsmarkører, metastatiske proteiner og fremmedhad), der blev udtrykt forskelligt i oral kræft, hvilket kun validerede tre af disse gener ved PCR.
Lu et al. (2001) brugte microarray-tilgangen til at evaluere genekspressionsprofilændringer under initiering og progression af pladecellecarcinom i spiserøret. De undersøgte genekspressionsprofiler i forskellige stadier af initiering og progression af spiserørskræft for at identificere gener differentielt udtrykt mellem disse stadier. Frierson et al. (2002) brugte oligonukleotidmikroarray-analyse til at undersøge ekspressionen af 8.920 forskellige humane gener i 15 adenoid cystiske carcinomer (ACCs), en ACC-cellelinie og fem normale større spytkirtler. Blandt gener med ændret ekspression i ACC var dem, der koder for transkriptionsfaktorerne SOKS4 og AP-2 gamma, kasein kinase 1 såvel som epsilon og kruset-7, som begge er medlemmer af signalvejen vnt/beta-catenin. I en meget nylig undersøgelse, Leethanakul et al. (2003) genererede cDNA-biblioteker med høj kompleksitet fra laserfangst mikrodissekteret normalt og kræftformet pladeepitel. I denne undersøgelse undersøgte forfatterne den tilgængelige sekvensinformation ved hjælp af bioinformatiske værktøjer og identificerede 168 nye gener differentielt udtrykt i normalt og malignt epitel. Desuden opnåede de ved hjælp af cDNA-arrays bevis for, at en delmængde af disse nye gener kunne udtrykkes stærkt i hnscc.
Microarray og brystkræft
i betragtning af den kliniske heterogenitet af brystkræft kan microarray-teknologi være et ideelt instrument til at etablere en mere nøjagtig klassificering. Indledende undersøgelser ved hjælp af mikroarray-baseret ekspressionsprofilering demonstrerede dets evne til korrekt at klassificere østrogenreceptor-negativ og østrogenreceptor-positiv brystkræft (Perou et al., 2000; Vest et al., 2001) og at differentiere BRCA1-relaterede tumorer fra BRCA2-relaterede og sporadiske tumorer (Hedenfalk et al., 2001; van ‘ t Veer et al., 2002).
undersøgelsen af van ‘ t Veer et al. har været en af de mest omfattende og informative undersøgelser, der er udført til dato. Forfatterne undersøgte 117 primære brystprøver ved mikroarray-baseret genekspressionsprofilering for at udvikle prognostiske profiler og sammenligne disse med kendte prognostiske markører i brystkræft. Ud af de 5.000 gener med variable ekspressionsprofiler blev 70 identificeret for optimal nøjagtighed ved forudsigelse af tilbagevendende sygdom. Ved hjælp af denne klassifikation forudsagde forfatterne korrekt det faktiske udfald af sygdom for 65 ud af de 78 patienter. Fem patienter med god prognose og otte patienter med dårlig prognose blev forkert tildelt. Standard prognostiske markører i brystkræft blev brugt til at estimere risikoen for tilbagefald af kræft og hjælpe med at træffe beslutninger om adjuverende terapi. Desværre identificerer de nuværende prognostiske markører ikke tilstrækkeligt den mest korrekte behandling for patienten. Den forudsigelige effekt af microarray-tilgangen er meget større end den for de nuværende anvendte tilgange, men den skal valideres i mere prospektive kliniske undersøgelser. Hvis den prognostiske værdi af denne tilgang blev bekræftet, ville ekspressionsprofileringsklassifikatoren resultere i ca.et fire gange fald i patienter, der får adjuverende behandling unødigt (Caldas og Aparicio, 2002).
Martin et al. (2001) beskrev en metode til identifikation af cirkulerende brystkræft ved en totrinsproces med differentiel visning og højfølsom array-baseret ekspressionsprofilering. Selvom potentialet i denne teknik er lovende, skal dets følsomhed og specificitet stadig forbedres, og der kræves mere arbejde for at bestemme den kliniske betydning af genekspressionsprofildetektion i det perifere blod. Nogle artikler har nu vist en sammenhæng mellem tumorekspressionsprofiler ved hjælp af mikroarray-teknologi og klinisk resultat. For eksempel Sorlie et al. (2001) demonstrerede, at tumorunderklasser defineret ved ekspressionsprofilering kan forudsige sygdomsfri og samlet overlevelse, og Sotiriou et al. (2002) viste, at præbehandlingsekspressionsprofiler forudsagde klinisk respons på kemoterapi i en lille prøve af brysttumorer. Selvom undersøgelsen af Sorlie et al. var meget provokerende sammenlignede forfatterne ikke den prognostiske værdi af de grupper, der blev identificeret ved hierarkisk klyngedannelse, med aktuelt anvendte prognostiske faktorer i brystkræft. Da lægemiddelresistens i kræft er en stor hindring for vellykket kemoterapi, er muligheden for at opnå en potentiel molekylær profil eller fingeraftryk af kræftlægemidler i kræftceller ved hjælp af mikroarray-teknologi kritisk for at forudsige kemoterapirespons. Kudoh et al. (2000) demonstrerede denne evne til at definere ændringer i genekspressionsprofiler i en brystkræftcellelinje behandlet med kemoterapi. De overvågede ekspressionsprofilerne for MCF – 7 brystkræftceller, der enten blev forbigående behandlet med doksorubicin eller valgt til resistens over for doksorubicin. Denne undersøgelse viste, at forbigående behandling med doksorubicin ændrede ekspressionen af en forskelligartet gruppe af gener på en tidsafhængig måde.
mikroarray og ovariecancer
i løbet af de sidste par år har flere efterforskere offentliggjort interessante undersøgelser vedrørende ekspressionsprofilering af kræft i æggestokkene. Martoglio et al. (2000) analyserede genekspressionsprofilerne for fem normale æggestokke og fire dårligt differentierede serøse papillære ovarieadenocarcinomprøver. Ved hjælp af et lille ‘internt’ nylonmembran cDNA-mikroarray fandt de en samlet stigning i angiogeneserelaterede markører (f.eks. angiopoietin-1, VEGF), apoptotiske og neoplastiske markører, immunresponsmediatorer og nye potentielle markører for ovariecancer (f. eks. cofilin, moesin og neuronbegrænsende lyddæmperfaktorprotein) i kræftvævet. Undersøgelsen var spændende, fordi de brugte et billigt cDNA-array skræddersyet til studier af specifikke veje, såsom angiogenese og tumorigenese. Da det er problematisk at få adgang til en passende mængde tidligt ovarietumorvæv, brugte forskerne forskellige strategier til at omgå behovet for vævsmængder, der typisk kræves ved mikroarray-analyse. For eksempel Ismail et al. (2000) rapporterede en undersøgelse af 864 DNA-elementer screenet mod 10 ovariecancercellelinjer og fem normale epitelcellelinjer ved hjælp af kortvarig cellekultur for at udvide ovarieoverfladeepitelet før RNA-ekstraktion. Andre efterforskere rensede ovarieepitel ved in vitro-procedurer, såsom overholdelse af glas eller immunomagnetisk berigelse (Ono et al., 2000; et al., 2001b). Imidlertid kan disse to tilgange indføre forstyrrelser i observeret genekspression. Faktisk er den første tilgang (Ismail et al., 2000) bruger dyrkede kræftceller, som muligvis ikke afspejler in vivo-kræftformer på grund af muligheden for sekundære genekspressionsændringer, der forekommer in vitro som et resultat af dyrkningsbetingelser. Den anden strategi (Ono et al., 2000; et al., 2001b) er meget lang og kan resultere i nedbrydning af mindre stabile RNA-budbringere. For at undgå mulige forstyrrelser, der er forbundet med in vitro-kulturer, der anvendes i nogle undersøgelser (Ismail et al., 2000; Matei et al., 2002), har andre efterforskere undersøgt genekspressionsmønstre direkte fra kirurgisk resekterede tumorer (Shridhar et al., 2001). Små, specialiserede mikroarrays har flere praktiske fordele og kan afsløre oplysninger, der kan gå tabt i større mikroarrays. Saviris et al. (2002) brugte en højt specialiseret cDNA-mikroarray ved navn ‘Ovachip’ og fandt denne mikroarray ekstremt følsom til at differentiere æggestokkræft fra tyktarmskræft baseret på genekspressionsmønstre. Screening biomarkører for ovariecancer er meget vigtige på grund af det sene stadium ved diagnose og dårlig overlevelse forbundet med denne type kræft. For nylig brugte to undersøgelser mikroarray-teknologi til at identificere to overudtrykte potentielle serummarkører for ovariecancer kaldet osteopontin og prostasin og rapporterede foreløbig validering af deres anvendelse til tidlig påvisning af sygdommen (Mok et al., 2001; Kim et al., 2002).
mikroarray og andre kræftformer
anvendelsen af mikroarray-teknologi på andre humane kræftformer udvides hurtigt. Den banebrydende undersøgelse af Golub et al. (1999) demonstrerede muligheden for at skelne mellem akut myeloid leukæmi og akut lymfoblastisk leukæmi (ALL) baseret på genekspressionsovervågning, og hvordan de to klasser i en simuleret situation ‘blindet’ til den histologiske diagnose kunne have været opdaget af genekspressionsmønstrene alene. Alisadeh et al. (2000) identificerede de to former for diffust stort B-celle lymfom (DLBCL) på basis af genekspressionsprofiler, der er tegn på forskellige stadier af B-celledifferentiering. Interessant nok har denne molekylære klassificering prognostisk værdi uafhængig af stratificering ved den sædvanlige kliniske klassificering. For at studere genekspression i lymfoide maligniteter skabte en stor samarbejdsgruppe en specialiseret mikroarray, der hedder ‘Lymphochip’, som er beriget i gener, der selektivt udtrykkes i lymfocytter og i gener, der regulerer lymfocytfunktion., 1999). Denne gruppe brugte denne mikroarray til at undersøge DLBCL og fandt to molekylært forskellige former for denne tumor. Desuden demonstrerede de, at DLBCL-undergrupperne definerede en undergruppe af patienter med en tydelig klinisk prognose. For at teste hypotesen om, at B-celle kronisk lymfocytisk leukæmi (CLL) er mere end en sygdom, Rosenvald et al. (2001) relaterede CLL ‘ s genekspressionsmønstre til deres ig-mutationsstatus og til andre typer normale og ondartede B-celler. Interessant nok blev generne identificeret som stærkt udtrykt i CLL sammenlignet med DLBCL udtrykt ækvivalent i alle CLL-prøver uanset deres ig-mutationsstatus. Denne undersøgelse antydede, at alle CLL-tilfælde delte en fælles mekanisme for transformation og/eller oprindelsescelle. En nylig undersøgelse (Stratova et al., 2001) har foreslået en liste over potentielle nye prognostiske markører involveret i lymfocythandel og forbundet med sygdomsstaging og/eller patientoverlevelse.
i en meget nylig undersøgelse, Gariboldi et al. (2003) analyserede genekspressionsprofilerne i det normale væv hos hudtumorfølsomme og resistente mus for at identificere gener, der spiller en funktionel rolle i genetisk modtagelighed. Denne undersøgelse har antydet en rolle af Scca2-genet, et medlem af serinproteasehæmmeren superfamilie, i den genetiske disposition for hudtumorer.
Microarray-teknologi er også blevet brugt til analyse af melanom (Bittner et al., 2000). Denne undersøgelse antydede, at genekspressionsprofiler i en individuel patients væv kan være bemærkelsesværdigt konserveret over tid, og at global transkriptionsanalyse kan identificere ukendte undertyper af kutant melanom og forudsige eksperimentelt verificerbare fænotypiske egenskaber.
undersøgelser af tyktarmscancerceller og væv viste signifikant undertrykkelse af kinasegenet, Vi1hu (Backert et al., 1999).
mange transkriptomer ændres efter specifik overekspression af tumorrelaterede gener. For eksempel har vi anvendt et adenovirus-medieret ekspressionssystem af RB2/p130 tumor-suppressorgen i en ikke-lille lungecancercellelinie for at identificere specifikke gener, der er reguleret af pRb2/p130 (Russo et al., 2003). Vores microarray-resultater har identificeret en række gener involveret i mange cellulære processer, herunder celledeling, cellesignalering/cellekommunikation, cellestruktur/motilitet og genekspression og metabolisme. Disse resultater antyder nye potentielle terapeutiske biomarkører i lungekarcinom. Desuden indikerer resultaterne af en anden cDNA-mikroarray-undersøgelse, at overekspression af tumor-suppressorgenet PTEN kan hæmme lungekræftinvasion ved at nedregulere et panel af gener (Hong et al., 2000). I lyset af ovenstående data er det klart, at mikroarray-tilgangen er meget vigtig i analysen af en række tumortyper.