genetisk test for ALS

skrevet af Mara Gaudette, MS, genetisk rådgiver
tidligere af Nordvestlige Universitet
opdateret November, 2004 af Lisa Dellefave

spørgsmål: er ALS arvelig? A. ALS er direkte arvelig i kun i en lille procentdel af familier. Størstedelen af patienter med voksen-debut ALS (90%) har ingen familiehistorie med ALS og er til stede som et isoleret tilfælde. Dette kaldes sporadisk ALS (SALS), og selvom der sandsynligvis er en genetisk disponering involveret, er SALS ikke direkte arvet i en familie. Sjældne undtagelser er, når familiær ALS (FALS) er maskeret på grund af en ufuldstændig familiehistorie, såsom hvis patienten er adopteret, eller patientens forældre døde i en ung alder. De resterende10% af personer med ALS har et nært andet familiemedlem med ALS, der kaldes familiær ALS (FALS).

i øjeblikket er det bedste værktøj til at skelne mellem SALS og FALS familiehistorien. En neurolog eller genetisk rådgiver vil spørge, om nogen anden nogensinde er blevet diagnosticeret med ALS, og om nogen anden i familien havde progressive gå-eller taleproblemer. I så fald vil de sandsynligvis stille yderligere spørgsmål for at se, om sundhedsproblemerne var relateret til ALS eller en række andre årsager. De vil også forhøre sig om de aldre, som familiemedlemmer døde for at se, om nogen nære slægtninge døde i en ung alder, hvilket betyder, at en lang sundhedshistorie ikke er tilgængelig. Det er meget almindeligt at have begrænset information om ens familie, men de fleste familier kan stadig være beroliget, da de fleste tilfælde af ALS ikke er arvelige. Ældre slægtninge er ofte gode kilder til Familiehistoriske oplysninger, og lægejournaler kan ofte fås ved hjælp af et hospitals medicinske frigivelsesformular.

hvordan er FALS arvet?

A. for at besvare dette spørgsmål er det nyttigt at gennemgå baggrundsoplysninger om genetik, da det vedrører FALS. Hver celle i den menneskelige krop indeholder gener. Gener har mange funktioner. Nogle gener bidrager til træk som øjen-og hårfarve, mens andre gener er ansvarlige for at fremstille proteiner, der bestemmer, hvordan vores kroppe cirkulerer blod eller sender nervesignaler til muskler. Når et gen forstyrres af en ændring i dets sekvens (kaldet en genmutation), kan genet ikke fungere korrekt.
gener er pakket i kromosomer. Kromosomer er til stede i par. De gener, der befinder sig i kromosomer, er derfor også til stede parvis. I hvert kromosompar arves et kromosom fra moderen, og et arves fra faderen. Vi har 23 par kromosomer, hvilket giver os et samlet antal på 46 kromosomer. De første 22 par er de nummererede kromosomer, hvor både mænd og kvinder deler dem til fælles. Kun det 23. par adskiller sig mellem mænd og kvinder, da dette par er kønskromosomet, hvor kvinder typisk har to HS, og mænd har en HS og en Y.
der er mindst 3 forskellige arvemønstre for FALS. Det mest almindelige arvemønster for FALS kaldes autosomal dominerende. Autosomal betyder, at det er lige så sandsynligt, at en kvinde eller mand ville arve genmutationen for FALS, fordi genet er placeret på et nummereret kromosom, som både mænd og kvinder har til fælles. Dominant henviser til det faktum, at en person kun har brug for et gen for at have en mutation, der koder for FALS for at have en øget risiko for ALS. Så en person, der har FALS, ville have et gen med en mutation og et gen uden en mutation. Derfor har et barn født af en person, der har FALS, en 50% chance for at arve FALS-genmutationen og omvendt en 50% chance for ikke at arve FALS-genmutationen. 1 ud af 2 eller 50% chance kommer fra det faktum, at forældre tilfældigt kun videregiver et medlem af deres genpar, så enten genet med mutationen vil blive videregivet, eller genet uden mutationen vil blive videregivet. Selvom forældre ofte føler sig ansvarlige for deres børns helbred, har de ingen kontrol over, hvilket gen de videregiver, ligesom deres forælder ikke havde kontrol over, hvilket gen de overførte til deres barn. Det er også vigtigt at huske, at arv af genet til FALS på ingen måde garanterer, at en person vil udvikle symptomer på ALS. Hvis et barn ikke arver genmutationen for ALS, kan de ikke videregive den til deres børn. er der en genetisk test for FALS?

A. Ja, selvom genetisk test stadig er begrænset i FALS. Ændringer i et gen placeret på kromosom # 21 og kaldet SUPEROKTE dismutase (SOD1) er fundet i omkring 20% af familier med FALS. SOD1-genet består af fem regioner kaldet eksoner. Hvis du tænker på dit genetiske materiale som en række bogstaver, der tilsammen udgør en bog med instruktioner til den menneskelige krop, er SOD1-genet et kapitel og sammensat af 5 forskellige sider. SOD1S normale rolle er at afgifte stoffer kaldet frie radikaler, som kan være skadelige for celler. Ændringer i SOD1-genet menes at skabe en ny, men stadig udefineret funktion, der er giftig for motoriske neuroner. Oftest arves SOD1-ændringer på en autosomal dominerende måde.

prænatal genetisk testteknologi til SOD1-mutationen findes. Patienter og deres familier bør diskutere spørgsmål og bekymringer med deres neurolog og genetiske rådgiver for mere information om dette komplekse og personlige spørgsmål.
det bemærkes især, at størstedelen af familier med FALS (80%) ikke vil have en ændring i deres SOD1-gen, og derfor er en normal SOD1-genetisk test ikke informativ i en familie, hvor en SOD1-ændring ikke er identificeret. Selvom forskere flittigt leder efter andre gener, er der på nuværende tidspunkt ingen genetisk test for at tilbyde ikke-SOD1-familier. Derfor er bestemmelsen om, at et individ har FALS, typisk baseret på familiehistorie snarere end en genetisk test.er en genetisk test diagnosticere ALS?

A. Nej. Da langt de fleste patienter ikke har den arvelige type ALS, bestemmes diagnosen ALS ikke ved en genetisk test. I stedet stiller en neurolog diagnosen efter en gennemgang af en persons symptomer, en neurologisk undersøgelse og resultater på nerve-og muskelfunktionstest. Klinisk er FALS og SALS stort set identiske.

spørgsmål: Hvem er egnet til genetisk testning?

A. enhver, der har symptomer på ALS ud over en familiehistorie af ALS, såsom en forælder, bedsteforælder, tante eller onkel eller en bror eller søster. Derudover, hvis ens familiehistorie er ukendt, eller en forælder døde i en ung alder, test er også passende. 2% af alle patienter med ALS vil have en SOD1 genetisk ændring. Disse patienter med ALS uden familiehistorie kan også tilbydes genetisk testning, men det er ekstremt vigtigt, at det tilbydes i forbindelse med genetisk rådgivning eller diskussion med en neurolog om implikationen af at finde en mutation, da en mutation ville betyde, at ALS nu er arvelig i en tilsyneladende sporadisk situation. hvad ville resultaterne af den genetiske test fortælle mig?

A. en positiv test betyder, at den genetiske årsag til FALS er blevet identificeret. Forskere har udviklet en musemodel med den samme genetiske ændring, så de bedre kan forstå, hvordan en ændring i SOD1-genet kan føre til symptomerne på ALS. I øjeblikket forsøges nye terapier på denne dyremodel for at bremse eller standse progressionen af ALS. Selvom det stadig er i en fjern fremtid, undersøges også genterapi for at korrigere den genetiske ændring. En positiv test ændrer ikke medicinsk behandling på dette tidspunkt og giver muligvis ikke prognostiske oplysninger. Selvom arven måske allerede er etableret af familiehistorien, et individ kan føle sig yderligere belastet af at lære, at de bærer en ændring i deres SOD1-gen, når bekymringer for børn dukker op igen. Andre foretrækker at have denne viden og kan føle sig trøstede over, at der er meget forskning rettet specifikt mod ALS forårsaget af ændringer i SOD1-genet.
En negativ test betyder kun, at den genetiske årsag til ALS ikke er blevet identificeret. Dette udelukker dog ikke familiær ALS, da der stadig er andre uidentificerede gener, der forårsager ALS hos 80% af FALS-familier.

K. Hvis jeg har en familiehistorie af FALS, skal jeg have en genetisk test, selvom jeg ikke har symptomer?

A. Denne situation kaldes presymptomatisk test. Beslutningen om at have presymptomatisk genetisk test er meget personlig, og ofte vil personer i samme familie være uenige om at forfølge det. For at testen skal være meningsfuld, skal en genetisk ændring i SOD1-genet først findes hos et familiemedlem, der er ramt af ALS. Når en SOD1-ændring ikke identificeres hos en symptomatisk person, er presymptomatisk genetisk test ikke tilgængelig for andre familiemedlemmer, fordi ALS er forårsaget af et uidentificeret gen, derfor kan vi ikke teste for det. fordelene ved presymptomatisk genetisk testning i ALS er begrænset af fraværet af forebyggende behandling, manglende evne til at forudsige den alder, hvor en person, der er en genbærer, får ALS, eller endda at en genbærer helt sikkert får ALS. Da både et negativt eller positivt presymptomatisk testresultat i en kendt SOD1-familie kan have en stor følelsesmæssig indvirkning, kræves der normalt genetisk og psykologisk rådgivning, før man gennemgår en sådan test (en presymptomatisk genetisk testprotokol følges typisk). Enkeltpersoner overvejer ofte, hvordan de oplysninger, de gjorde eller ikke arvede det disponerende gen, ville påvirke deres liv, hvem de ville fortælle om resultaterne, og hvordan forhold kan ændre sig afhængigt af resultaterne. personer, der lærer, at de ikke bærer SOD1-ændringen, føler ofte stor lettelse, selvom de nogle gange kan undre sig over, hvorfor de slap væk, mens et andet familiemedlem ikke gjorde det. De kan fortryde tidligere beslutninger, der er truffet på baggrund af den formodede risikostatus, eller har svært ved at give slip på den del af deres identitet. At lære at man bærer et prædisponerende gen, er normalt vanskeligere, og den person kan have brug for løbende professionel støtte. Tvetydighed slettes ikke helt, da spørgsmålet kan ændre sig fra bærer jeg genet til hvornår eller får jeg symptomer? Engagement i venner og familie kan styrkes. Kendskab til test af forsikringsselskaber eller arbejdsgivere er imidlertid et problem med hensyn til fremtidig dækning. En genetisk rådgiver kan yderligere diskutere de spørgsmål, der er involveret i presymptomatisk test.

Sp. Hvordan udføres den genetiske test?

A. en blodprøve tages og sendes til et specialiseret laboratorium, hvor det genetiske materiale, også kaldet DNA, fjernes. Særlige laboratorieteknikker gør det muligt at replikere SOD1-genet og derefter teste det. En form for test køres prøven på en gel for at generere en række bånd. Hvis en genetisk ændring er til stede, vil båndene være et andet sted sammenlignet med en kontrolprøve, som vides ikke at have en genetisk ændring i SOD1-genet. Denne metode kaldes enkeltstrenget konformationspolymorfisme eller SSCP for kort. En anden metode kaldet sekventering kan også bruges til enten oprindeligt at teste eller bekræfte resultater. Sekventering er i stand til at se DNA ‘ et i en finere skala ved at vise de faktiske bogstaver i “instruktionsbogen”, så ændringer kan ses. hvor lang tid tager den genetiske test?

A. Fordi fem forskellige dele af SOD1-genet skal undersøges, tager testen normalt omkring 2-3 måneder. Omkostningerne er omkring $300-500 afhængigt af det kliniske laboratorium, der udfører testen.

For mere information, kontakt:

Sandra Donkervoort, ms
genetisk rådgiver
neuromuskulære lidelser Program
Nordvestlige Universitet Feinberg School of Medicine
300 East Superior Street
Tarry Building 13-715
Chicago, IL 60611
telefon: 312-503-0154
[email protected]
Faks: 312-908-0865
http://www.neurogenetics.northwestern.edu/