kliniske aspekter og håndtering af Levodopa-induceret dyskinesi
abstrakt
ved Parkinsons sygdom er et af de mest besværlige dilemmaer behandlingen af levodopa-induceret dyskinesi. Efter nogle år er kronisk behandling med levodopa forbundet med udviklingen af dyskinesier. Strategier til at forsinke eller reducere dyskinesier er baseret på ændring af levodopadosering eller tidlig anvendelse af dopaminagonister. Dopaminagonister med forskellig farmakologisk profil er tilgængelige. Vores papir havde til formål at analysere den kliniske virkning og håndtering af dyskinesier med dopaminagonister.
1. Introduktion
fire årtier efter introduktionen forbliver levodopa det mest effektive middel til at forbedre motoriske symptomer ved PD, men kronisk anvendelse er forbundet med fremkomsten af motoriske udsving, defineret som et tab af klinisk fordel inden den næste levodopadosis (slid), unormale ufrivillige bevægelser (dystoni, chorea og athetose—samlet benævnt dyskinesi) og ikke-motoriske komplikationer som adfærdsmæssige og kognitive ændringer . Levodopa tolereres oprindeligt godt i de fleste tilfælde og tillader en betydelig forbedring af motoriske præstationer på trods af dets uregelmæssige farmakokinetik . Med sygdomsprogressionen indsnævres terapeutisk vindue af levodopa, og varigheden af hver dosis forkortes. Motoriske udsving går normalt forud for dyskinesier, og det er blevet observeret, at udviklingen af den ene er en risikofaktor for udviklingen af den anden .
selvom mere almindeligt forbundet med levodopa, kan dyskinesier også forekomme med dopaminagonistmonoterapi . Udviklingen af dyskinesi hos nogle patienter behandlet med dopaminagonister, der har relativt lange halveringstider (ropinirol, 6 timer, 8 timer) eller meget lange halveringstider (cabergolin, 68 timer) antyder, at selv dopaminstimulering tilvejebragt kontinuerligt kan forårsage dyskinesier.
2. Epidemiologi og kliniske aspekter af motoriske komplikationer
de tre vigtigste risikofaktorer, der er positivt forbundet med øget forekomst af dyskinesier , er yngre alder ved sygdomsudbrud , længere sygdomsvarighed og længere varighed af pulserende dopaminerg behandling (typisk levodopa) . De to første faktorer er indbyrdes forbundne, og næsten alle patienter med tidlig PD Udvikler dyskinesier, mens de er mindre hyppige hos patienter med sen PD . PD-patienter med tidlig sygdomsudbrud har stor sandsynlighed for at bære mutationer for monogene PD-former, og derfor er tidlig begyndelse og genetisk disponering to overlappende og muligvis indbyrdes forbundne risikofaktorer. Andre risikofaktorer forbundet med øget risiko for dyskinesier er kvindelig køn og forekomsten af specifikke polymorfier for dopaminreceptorer eller dopamintransportører .dyskinesier forekommer mere almindeligt som choreiform, men i nogle tilfælde kan de ligne dystoni, myoklonus eller andre bevægelsesforstyrrelser. Peak-dosis dyskinesier er den mest almindelige type dyskinesi. De forekommer under toppe af levodopa-afledt dopamin i hjernen, når patienten ellers oplever et gavnligt respons (“on” – tilstanden). Peak-dosis dyskinesier forværres med stigninger i dopaminerg dosis og mindskes med dets reduktioner. I visse tilfælde synes dyskinesier at forekomme med et mere bestemt mønster som dyskinesi-forbedring-dyskinesi. Dette kaldes diphasisk dyskinesi, og det har tendens til at forekomme, når levodopa-afledte dopaminkoncentrationer stiger eller falder, mens patientens kliniske tilstand bliver “tændt” og “slukket” . Diphasiske dyskinesier vises typisk med stereotype, rytmiske og gentagne bevægelser med stor amplitude, oftere af benene, der kan være forbundet med Parkinson-træk i andre kropsområder. I ekstreme tilfælde kan patienter, der behandles med levodopa, cykle mellem” on “- perioder, som kompliceres ved at deaktivere dyskinesier, og” off ” – perioder, hvor parkinsonisme er ukontrolleret, og patienten er akinetisk og frosset.50% af patienterne med PD, der har været i behandling med levodopa i mere end 5 år og hos næsten 100% af patienterne med ung sygdom . At opnå en acceptabel klinisk kontrol, når disse motoriske udsving har vist sig, er normalt et relativt simpelt spørgsmål, der nærmer sig levodopadoserne eller tilføjer medicin, der reducerer “off” – tiden. Men når en patient Udvikler peak-dosis dyskinesier også, bliver det vanskeligt at udjævne det kliniske respons. Selvom dyskinesier for mange patienter ikke deaktiverer, skaber de en barriere for tilstrækkelig behandling af udsving og parkinsoniske symptomer.
3. Patofysiologi af dyskinesier
en primær tilstand i LÅGPATOFYSIOLOGI er tilstedeværelsen af dopaminerg celletab i substantia nigra . Manglende forekomst af dyskinesi hos normale mennesker kronisk behandlet med levodopa (dvs.fejlagtig diagnose ) og dens hurtige fremkomst hos PD-patienter enten med sen diagnose eller en ung begyndelse, hvor denervering er høj ved diagnose, understøtter stærkt denne teori. Desuden synes progressionen af nigral denervering at være tæt forbundet med sænkning af dyskinesi-begyndelsestærsklen hos MPTP-eksponerede primater . Ikke desto mindre kan denervering ikke være den unikke faktor, der er ansvarlig for dyskinesi, mens ikke alle patienter med avanceret sygdom og omfattende nigral denervering Udvikler dyskinesi, når de behandles med levodopa . Således inducerer en kronisk dopaminerg stimulering på en denerveret substantia nigra en sensibiliseringsproces, således at hver efterfølgende administration ændrer responsen på efterfølgende dopaminerge behandlinger. Denne proces, kaldet priming, øger over tid af behandlingen chancen for at fremkalde dyskinesier og, når dyskinesier er blevet etableret, deres sværhedsgrad. Primeringsprocessen, som er ansvarlig for den lumske udvikling af dyskinesier over behandlingstiden, er forbundet med ændringer i receptorer for dopamin eller andre neurotransmittere . En afgørende rolle er blevet postuleret for både dopaminreceptorer og NMDA glutamatreceptorer i induktionen af priming; denne mekanisme kunne betragtes som en øget respons af postsynaptiske striatale dopaminreceptorer (hovedsageligt D1-lignende), som aktiveres i forbindelse med glutamatergiske input . Dyskinesier genereres sandsynligvis ved en vedvarende forbedring af reaktionsevnen hos striatale mellemstore spiny neuroner til dopaminerg behandling. Dette er en efterdybning af dopaminudtømning og er forbundet med overekspression af specifikke komponenter i signaltransduktionsmaskineriet. Hvis langvarig, kan denne tilstand i sidste ende føre til langsigtede ændringer i genekspression, som permanent vil påvirke funktionen af striatale medium spiny neuroner . Efter priming afhænger udviklingen af dyskinesier i vid udstrækning af to yderligere faktorer, den pulserende administration af levodopa (eller et andet kortvirkende dopaminerg middel) og sværhedsgraden af dopaminerg denervering i striatum. Sidstnævnte spiller en vigtig rolle i fastsættelsen af den tærskel, der kræves for at udvikle dyskinesier . Et direkte forhold mellem sværhedsgraden af striatal denervering og den tid, der kræves for at udvikle dyskinesier, er blevet påvist hos PD-patienter og er indirekte bekræftet af konstateringen af, at patienter med dopa-responsiv dystoni, der har Parkinsonisme uden nigrostriatal denervering, udvikler sjældent dyskinesier .
hos tidlige PD-patienter pakkes levodopa-afledt dopamin i synaptiske vesikler af vesikulær monoamintransportør 2 (vmat-2), opbevares og frigives i både toniske og fasiske bursts som reaktion på impulsstrøm for at bevare dopaminreceptorer fra levodopa plasmakoncentration udsving og derfor for at opretholde fysiologisk dopaminerg transmission . Med udviklingen af sygdommen og det striatale dopaminerge celletab kompromitteres dannelsen af dopamin fra levodopa og dens lagerkapacitet i stigende grad, og responsen på levodopa domineres af dets farmakokinetiske egenskaber og generelle biotilgængelighed . I avanceret PD bliver peak koncentrationer af lægemiddel i plasma således tilfældig med ekspressionen af dyskinesi. Som observeret i dyremodeller fører den kontinuerlige frigivelse af dopamin til forbedringer i motorfunktionen og sammen til en markant reduktion i ekspressionen af ufrivillige bevægelser . Disse undersøgelser understøtter de kliniske fund, at den kontinuerlige intravenøse eller intraduodenale administration af levodopa eller den kontinuerlige subkutane eller intravenøse infusion af apomorphin resulterer i forbedret motorrespons, men også med en markant reduktion af dyskinesi .
andre mekanismer er involveret for at forklare den underliggende årsag og ekspression af dyskinesi. Selvom dopaminagonister, når de anvendes som monoterapi i tidlig PD, er forbundet med en lavere forekomst af dyskinesi, observeres stadig ufrivillige bevægelser, hvilket afspejler en form for aktivitet på det postsynaptiske dopaminreceptorniveau, da dopaminagonister ikke er afhængige af tilstedeværelsen af presynaptiske terminaler.
subtile ændringer i D1 og D2 receptortæthed såvel som den komplekse interaktion mellem receptoraktivering og synaptisk plasticitet er blevet foreslået som spiller betydelige roller i dyskinesi induktion og ekspression. Selvom de nøjagtige molekylære mekanismer for LID stadig ikke er fuldt belyst, er overdreven signalering af striatal D1 , reduktion af moduleringsfunktionen af D2/D3-receptorer og interaktionen mellem D2 og A2A adenosinreceptorer blevet impliceret i både gnavere og primater , hvilket antyder, at en normalisering af signalering kan være gavnlig ved behandling af dyskinesi.
i klinisk praksis kan postsynaptiske mekanismer delvist forklares med dopaminagonisternes evne til at prime for ufrivillige bevægelser. Skift fra en kronisk dopaminagonistadministration, der normalt resulterer i en lav ekspression og intensitet af dyskinesi til en ækvivalent dosis levodopa, resulterer faktisk straks i udseendet af dramatiske ufrivillige bevægelser . Disse fund antyder, at dopaminagonister hovedsageligt er primære for, men mindre almindeligt udtrykt dyskinesi. Omvendt, når man overvejer ekspressionen af dyskinesi hos patienter med PD med en historie med levodopa-eksponering, skiftede til en dopaminagonist efter introduktionen af levodopa, forekom der stadig etableret dyskinesi . Desuden viste patienter, der fik en kombination af levodopa og dopamin D2/D3-agonisten pramipeksol, et niveau af dyskinesi, der var større end den additive virkning af det enkelte lægemiddel . Når det er etableret, producerer dopaminagonister det samme mønster af dyskinesi, selvom dets intensitet reduceres, hvilket antyder, at agonister ikke udtrykker dyskinesi i samme grad som levodopa . Både den lavere priming for dyskinesi og den lavere ekspression af ufrivillige bevægelser af dopaminagonister kan være en afspejling af deres mere specifikke farmakologi sammenlignet med levodopa.
4. Reduktion eller forsinkelse af Parkinsons dyskinesier
enhver form for eksogen dopaminerg stimulering i et denerveret striatum kan forårsage dyskinesier , men pulserende stimulering produceret af kortvirkende lægemidler (som typisk forekommer med levodopa) favoriserer især deres forekomst . Udtrykket låg bruges stadig i øjeblikket, selvom levodopa ikke er det eneste lægemiddel, der forårsager dyskinesier hos PD-patienter . Baseret på offentliggjorte serier er det blevet estimeret, at PD-patienter, der behandles i mindre end 5 år, har en 11% risiko for at udvikle dyskinesier, de, der behandles i 6-9 år, har en risiko på 32%, mens patienter, der behandles i mere end 10 år, har en risiko på 89% .Levodopa synes imidlertid at være den vigtigste faktor til at inducere dyskinesi-ekspression hos kronisk behandlede PD-patienter; derfor ser det ud til, at fordelen ved indledende behandling med en dopaminagonist til at sænke forekomsten af dyskinesier er relateret til agonistens evne til at forsinke behovet for levodopa . Desuden antyder eksperimentelle data, at administration af langtidsvirkende dopaminagonister resulterer i signifikant mindre dyskinesi end levodopa og andre kortvirkende midler administreret på en pulserende måde . Men når en langtidsvirkende agonist administreres til dyr, der allerede er primet til at udvise dyskinesier med levodopa, er de resulterende dyskinesier sammenlignelige med dem, der ses i levodopa-gruppen . Kliniske studier, der tilfældigt tildeler patienter til indledende behandling med en dopaminagonist eller levodopa , har vist en lavere risiko for dyskinesier i de grupper , der blev behandlet med pramipeksol , ropinirol , bromocriptin, pergolid og cabergolin ; ikke desto mindre var udviklingshastigheden for dyskinesier, når levodopa blev tilsat, ens i begge grupper.
en terapeutisk strategi, der er blevet forsøgt i denne forstand, er at bruge højere doser af en dopaminagonist til at reducere både den samlede daglige levodopadosis og dens frekvens eller gradvist erstatte en dopaminagonist med levodopa . Desværre er disse strategier utilfredsstillende og reducerer typisk dyskinesier på bekostning af mindre kontrol med Parkinson symptomer. Faktisk var beviset for, at tidlig levodopa-eksponering påvirker sygdomsforløbet negativt og fører til deaktivering af dyskinesier og motoriske udsving, begrundelsen for den indledende behandling med dopaminagonist.
5. Forskellig profil og effektivitet af dopaminagonister til reduktion af dyskinesi
for at skabe et gyldigt alternativ til levodopa og med det formål at eliminere dets relaterede komplikationer er mange forskellige lægemidler, der virker på dopaminerge receptorer, blevet udviklet og undersøgt i de sidste år. De har forskellig metabolisme, plasmahalveringstid, affinitet til receptorundertyper, udskillelse og administrationsveje (tabel 1). Desuden har disse lægemidler forskellige virkninger på at reducere forekomsten af dyskinesi, forbedre motoriske symptomer og reducere den daglige levodopadosis (tabel 2, Figur 1).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| td: transdermal; sc: subcutaneous. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| *Based on data from just one trial . | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(a)
(c)(C)
(a)
(b)
(C)
oprindeligt dopaminagonister er blevet brugt som adjuverende behandling for at forbedre levodopa-inducerede komplikationer, men når deres virkning på forsinkelse af behovet for levodopa er blevet påvist, er de ofte blevet ordineret før introduktionen af levodopa. Patienter, der fik dopaminagonister i stedet for levodopa som initial monoterapi, viste en reduceret risiko for at udvikle dyskinesier (tabel 3).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| *Performed on PD patients, parallel groups, double blind. MFs: motor fluctuations; SE: side effects. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
5.1. Dopaminagonister monoterapi og risikoen for dyskinesi
CALM-PD-forsøget (sammenligning af Agonist Pramipeksol versus Levodopa på motoriske komplikationer af Parkinsons sygdom) var et randomiseret kontrolleret forsøg, der vurderede risikoen for at udvikle dyskinesier hos patienter med tidlig PD, der oprindeligt blev behandlet med enten pramipeksol eller levodopa. Efter 24 måneder fik pramipeksol-behandlede patienter pramipeksol plus levodopa sammenlignet med levodopa alene. Et mindretal af pramipeksol-behandlede patienter nåede endepunktet af tid til første forekomst af slid, dyskinesier eller ON-off motoriske udsving (27,8% versus 50,7%). Desuden er der påvist en signifikant lavere forekomst af dyskinesier (9,9% versus 30,7%) hos patienter i pramipeksolgruppen. Efter en gennemsnitlig 6-årig opfølgning >90% af patienterne fik levodopa-behandling uanset deres indledende behandlingsopgave. Patienter, der oprindeligt blev behandlet med levodopa, havde signifikant flere dyskinesier (20.4% mod 36,8%), men der var ingen forskel mellem grupper i forekomsten af invaliderende eller smertefulde dyskinesier . Interessant nok udviklede 5 forsøgspersoner dyskinesier før den supplerende levodopa, og 4 af dem havde ingen tidligere levodopa-eksponering . Der blev ikke observeret nogen signifikant forskel i lang-Fahn-aktiviteterne ved daglig dyskinesi-score (1,3 versus 1,1 med pramipeksol, ) .i et randomiseret, dobbeltblindt 5-årigt studie af patienter med tidlig PD var risikoen for at udvikle dyskinesier efter initial monoterapi med ropinirol mindre end med ropinirol (risikoforhold (HR), 2.82 (1.78, 4.44); ) . Imidlertid krævede mange af disse patienter til sidst supplerende levodopa for at kontrollere symptomerne på sygdommen . Når patienter, der fik ropinirol monoterapi, krævede tilsætning af levodopa, steg risikoen for at udvikle dyskinesier og adskilte sig derefter ikke signifikant fra den, der var forbundet med levodopa alene . Anvendelsen af ropinirol som monoterapi, med kun senere tilsætning af levodopa, forsinkede begyndelsen af dyskinesier med op til 3 år, skønt det var forbundet med en højere forekomst af neuropsykiatriske komplikationer end levodopa-monoterapi.
apomorphin, et subkutant nonergolin dopaminerg middel, er blevet undersøgt i 2 retrospektive kroniske monoterapiforsøg, hvor ingen orale anti-parkinsonbehandlinger var tilladt fra det tidspunkt, hvor pumpen blev tændt om morgenen, indtil den blev slukket om aftenen . Den gennemsnitlige maksimale reduktion af dyskinesi pr.patient var 64% (), og den gennemsnitlige tid til at opnå maksimal forbedring af dyskinesi var 12,1 måneder.
lisurid, en anden subkutant administreret dopaminagonist, givet som en kontinuerlig infusion i dagtimerne via pumpe, er blevet anvendt som en strategi til minimering af dyskinesier hos 40 patienter med avanceret, levodopa-responsiv PD karakteriseret ved motoriske udsving og dyskinesier . Efter 4 år havde de lisuridbehandlede patienter forbedret deres dyskinesi-score ved baseline (målt ved AIMS) med 49% (), mens de levodopa-behandlede patienter havde forværret deres score med 59% ().
5. 2. Langtidsvirkende dopaminagonister og risikoen for dyskinesi
i dyremodelundersøgelser er det påvist, at de langtidsvirkende dopaminagonister forhindrer eller reducerer starttiden for låg. I en undersøgelse af aber med MPTP-induceret parkinsonisme blev små doser subkutant administreret cabergolin, en D2-selektiv dopaminagonist med en relativt lang halveringstid, tilsat som adjuverende behandling til oralt administreret levodopa/benserasid (100/25 mg) i 1 måned, hvilket viste signifikant lavere dyskinesi-score (sum for alle kropssegmenter) end når levodopa/benserasid blev givet alene i 1 måned ().
en rapport om effekten af cabergolin sammenlignet med levodopa viste en reduceret forekomst af dyskinesier . Ikke desto mindre blev der for nylig rapporteret en øget forekomst af dyskinesi og forvirring hos patienter behandlet med bromocriptin .
5, 3. Forskelle mellem lægemidler i adjuvansbehandling
en nylig systematisk metaanalyse, der udfører indirekte sammenligninger mellem tre klasser af lægemidler, herunder ikke-dopaminerge midler som catechol-O-methyltransferasehæmmere (Comti ‘er) eller monoaminoksidase type B-hæmmere (Maobi’ er), der anvendes som tillægsbehandling (adjuverende) til levodopa-behandling hos PD-patienter med motoriske komplikationer, antyder, at dopaminagonister kan give mere effektiv symptomatisk kontrol .
5.3.1. Off-Time reduktion
Der er ingen (eller lidt) tegn på en forskel på tværs af de forskellige dopaminagonister for den samlede reduktion i off-tid .
5.3.2. Levodopa daglig dosisreduktion
den største reduktion var med pergolid (-183,90 mg/dag, CI -259,09 til -72,71; ), skønt dette var baseret på data fra kun et forsøg . Cabergolin reducerede den krævede levodopadosis med 149,60 mg / dag (CI -208,79 til -90,41; ), ropinirol med 119,81 mg/dag (CI -150,63 til -89,00; ), pramipeksol med 114,82 mg/dag (CI -143,01 til -86,64;) og bromocriptin med 52.17 mg / dag (CI -95, 16 til -9, 18; ) .
5.3.3. Forbedring af UPDRS-score
agonisten pramipeksol syntes at producere større forbedringer for UPDRS motor score (-6,31 point, CI -7,69 til -4,93; ) sammenlignet med ropinirol (UPDRS motor: -4,80 point, CI -7,32 til -2,28; ) og cabergolin (UPDRS motor: -1,74 point, CI -3,78 til 0,30; ) .
5.3.4. Incidens af dyskinesi
analysen omfattede 6476 deltagere, hvilket repræsenterede 85% af de 7590 randomiserede deltagere inkluderet i metaanalysen. Sammenlignet med placebo blev forekomsten af dyskinesi øget med adjuverende behandling. Forekomsten af dyskinesi var størst med pergolid (eller 4, 64, CI 3 , 09 til 6, 97;), skønt dataene blev opnået fra kun et forsøg efterfulgt af ropinirol (eller 3, 21, CI 1, 98 til 5, 21;), pramipeksol (eller 2, 63, CI 2, 01 til 3, 42;), bromocriptin (eller 2, 52, CI 1, 42 til 4, 48;) og cabergolin (eller 1, 44, ci 0, 96 til 2, 16; ) .
selvom denne metaanalyse indirekte sammenligner flere serier på dopaminerge midler som adjuverende behandling, anbefales behovet for store randomiserede undersøgelser, der direkte sammenligner forskellige stoffer administreret som monoterapi med patientvurderet samlet livskvalitet og sundhedsøkonomiske mål som primære resultater.
6. Alternative behandlinger til reduktion af dyskinesi
som tidligere set er den primære terapeutiske strategi til styring af låg hos PD-patienter at forsinke deres forekomst ved at forsinke introduktionen af levodopa-behandling, der administrerer dopaminerge midler.
når dyskinesier er forekommet, bør andre strategier forsøges: (1) substitution af øjeblikkelig frigivelse med levodopa med kontrolleret frigivelse. Præparatet med øjeblikkelig frigivelse er lettere at justere, da dets virkninger er hurtigere, og virkningsvarigheden (og dyskinesier) er kortere end med præparater med kontrolleret frigivelse. Af samme grund bør midler, der forlænger levodopas halveringstid, såsom entacapon, stoppes; (2) seponering af anden behandling, der kan forbitre dyskinesier, som dopaminagonister eller andre faktorer, der forsinker dopaminnedbrydning som selegilin og rasagilin; (3) forøgelse af antallet af indgivelser af levodopa i lavere doser; (4) tilsætning af et antidyskinetisk middel som amantadin, en NMDA-receptorantagonist. Diphasiske dyskinesier, der kan manifestere sig i begyndelsen og slutningen af en doseringscyklus, skal håndteres ved at bruge hyppigere doser af levodopa, og behandlingen skal syes på patienten .
6. 1. Amantadin
de NMDA-receptorbindende og neurotoksiske virkninger af overdreven glutamat har ført til hypotesen om, at en NMDA-antagonist kan have antidyskinetiske virkninger og reducere sværhedsgraden af låg. Amantadin er blevet undersøgt som adjuverende behandling hos levodopa-behandlede patienter, der oplever motoriske komplikationer, herunder dyskinesier, med det formål at reducere disse virkninger uden forværrede Parkinson-symptomer . Tre randomiserede placebokontrollerede crossover-kliniske studier i en gruppe på 53 PD-patienter viste en reduktion (op til 60%) i sværhedsgraden af låg efter udfordring med akut levodopa-administration uden at påvirke levodopas gavnlige virkninger på motorisk funktion.
6. 2. Det er et atypisk antipsykotikum, der er blevet vurderet til behandling af lægemiddelinduceret psykose i PD. Det kan også være effektivt til at mindske dyskinesier , og nogle få undersøgelser har fokuseret på dets antidyskinetiske virkning .
6, 3. Intraduodenal Levodopa
det giver direkte levering af levodopa til tolvfingertarmen og jejunum. Metoden indebærer indsættelse af et permanent adgangsrør i abdominalvæggen ved perkutan endoskopisk gastrostomi. Flere kliniske undersøgelser er blevet udført ved hjælp af denne tilgang, der viser signifikante reduktioner i “off” – tid og dyskinesi efter 6 måneder. Det kan være en mulighed for patienter med markante udsving og dyskinesi, hvor dyb hjernestimulering (DBS) er kontraindiceret eller ikke mulig på grund af avanceret alder, eller det kan give et alternativ til DBS.
6, 4. Kirurgisk behandling
patienter med PD, der kan drage fordel af kirurgi, inkluderer dem, der har betydelige dyskinesier, der ikke reagerer på medicinjusteringer, er levodopa responsive, har ikke demens og har ikke neuropsykiatrisk svækkelse . DBS er den hyppigst udførte operation for PD i Nordamerika . Hos patienter med avanceret PD har DBS af globus pallidus interna (GPi) eller den subthalamiske kerne (STN) vist sig at reducere dyskinesis sværhedsgrad med op til 89% og reducere varigheden af dyskinesier med 86% . Det giver betydelig forbedring i Parkinson motorfunktioner og tillader en reduktion af dyskinesier, dels gennem den efterfølgende reduktion af levodopa .